[논문 리뷰] Stability and noise in biochemical switches

William Bialek|arXiv (Cornell University)|2000. 05. 15.

Gene Regulatory Network Analysis참고 문헌 21인용 수 42

한 줄 요약

이 논문은 생물화학적 스위치—유전자 조절과 기억에 핵심적인 역할을 하는 것들—이 낮은 분자 수(100개 미만)로도 소음 분석을 통해 확률적 반응 네트워크를 분석함으로써 수년에 이르는 장기적 안정성을 달성할 수 있음을 보여준다. 랑주완 및 마스터 방정식을 사용하여, 밀리초 수준의 스위칭 시간과 높은 안정성을 갖는 스위치가 최소한의 분자 시스템에서 유도됨을 밝혀내었으며, 이는 단일 분자 해상도로 검증 가능한 in vitro 실험을 가능하게 한다.

ABSTRACT

Many processes in biology, from the regulation of gene expression in bacteria to memory in the brain, involve switches constructed from networks of biochemical reactions. Crucial molecules are present in small numbers, raising questions about noise and stability. Analysis of noise in simple reaction schemes indicates that switches stable for years and switchable in milliseconds can be built from fewer than one hundred molecules. Prospects for direct tests of this prediction, as well as implications, are discussed.

연구 동기 및 목표

• 작은 수의 분자로 구성된 생물화학적 스위치의 안정성과 소음의 기본 한계를 이해하는 것.
• 낮은 분자 수 조건에서도 스위치가 높은 안정성과 동시에 빠른 스위칭이 가능한지 여부를 규명하는 것.
• 특정 동역학적 세부 정보에 의존하지 않는 스위치 설계의 일반 원칙을 규명하는 것.
• 단일 분자 수준에서 자발적 스위칭을 관찰할 수 있는 실험적으로 검증 가능한 시스템을 제안하는 것.

제안 방법

• 합성 f(n)와 분해 g(n)에 의해 지배되는 느린 종 농도 n을 갖는 생물화학적 스위치를 확률적 동역학 방정식으로 모델링.
• 분자 수의 확률 분포 P(n,t)를 시간에 따라 기술하기 위해 마스터 방정식 적용.
• 드라이프 및 확산 항을 갖는 확산 유사 방정식을 유도하기 위해 포커-플랭크 근사 적용.
• 효율 온도가 위치에 따라 변하는 1차원 잠재력 우물로 시스템을 분석하기 위해 n(t)에 대한 랑주완 방정식 설정, 소음 항 ξ(t)는 평균이 0이고 상관관계 ⟨ξ(t)ξ(t′)⟩ = [f(n) + g(n)]δ(t−t′)를 갖는다.
• 효율 온도가 위치에 따라 변하는 1차원 잠재력 우물로 시스템을 모델링.
• 이러한 방법을 사용하여 키나제 스위치 또는 in vitro 유전자 스위치와 같은 최소 시스템에서의 안정성과 스위칭 시간을 예측.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 생물화학적 스위치가 수십 개의 분자로만 이루어져도 수년에 이르는 장기적 안정성을 달성할 수 있는가?
• RQ2 낮은 분자 수 시스템에서 스위칭 속도와 안정성 사이의 기본적 상충 관계는 무엇인가?
• RQ3 내재적 소음은 작은 세포 내 부위에서 생물화학적 스위치의 신뢰성에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ4 약 10~100개의 분자를 갖는 최소한의 in vitro 시스템에서 관측 가능한 자발적 스위칭이 발생할 수 있는가?
• RQ5 어떤 실험 구성이 단일 분자 스위칭 사건을 직접 관찰할 수 있게 하는가?

주요 결과

• 100개 이하의 분자로 구성된 스위치는 내재적 소음에도 불구하고 생물의 수명 주기 수준의 안정성 시간 스케일을 달성할 수 있다.
• 공간적 효율 온도 변화를 적절히 고려할 경우, 랑주완 및 마스터 방정식 접근법이 스위치 동역학을 동일하게 기술한다.
• 수십 개의 분자로만 이루어진 시스템에서도 밀리초 수준의 스위칭 시간과 연간 안정성을 갖는 안정적 스위칭이 이론적으로 가능하다.
• 100 nm에서 10 μm 수준의 선형 尺 寸을 갖는 시스템에서는 분자 수가 충분히 적어 소음 효과가 드러나기 때문에 자발적 스위칭이 관측 가능해진다.
• 키나제 기반 스위치와 칼슘에 민감한 cGMP 합성 기능을 갖는 합성 베시클은 단일 분자 스위칭을 관찰할 수 있는 시험 플랫폼이 될 수 있다.
• 형광 기질 또는 칼슘 지시약을 사용한 광학적 독출은 나노스케일 부위에서 스위치 상태의 실시간 모니터링을 가능하게 한다.