[논문 리뷰] Statistical interpretations and new findings on Variation in Cancer Risk Among Tissues

Robert Noble, Oliver Kaltz외 1명|arXiv (Cornell University)|2015. 02. 03.

Cancer Genomics and Diagnostics참고 문헌 21인용 수 3

한 줄 요약

이 연구는 토마세티와 보글스타인(2015)의 데이터를 재분석하여 간직세포 수(조직 크기)와 간직세포 분열률의 독립적 영향을 분리한다. 두 요인이 모두 암 발생률 변동에 독립적으로 기여하며, 외부 원인물질이나 질병과 관련된 암을 제외한 경우 위험도 약 0.6%에서 포화 상태에 이르는 것으로 나타났다. 해부학적 부위가 나머지 변동의 대부분을 설명하며, 진화에 의해 영향을 받는 조직 특이적 보호 메커니즘이 존재함을 시사한다.

ABSTRACT

Tomasetti and Vogelstein (2015a) find that the incidence of a set of cancer types is correlated with the total number of normal stem cell divisions. Here, we separate the effects of standing stem cell number (i.e., organ or tissue size) and per stem cell lifetime replication rate. We show that each has a statistically significant and independent effect on explaining variation in cancer incidence over the 31 cases considered by Tomasetti and Vogelstein. When considering the total number of stem cell divisions and when removing cases associated with disease or carcinogens, we find that cancer incidence attains a plateau of approximately 0.6% incidence for the cases considered by these authors. We further demonstrate that grouping by anatomical site explains most of the remaining variation in risk between cancer types. This new analysis suggests that cancer risk depends not only on the number of stem cell divisions but varies enormously ($\\sim$10,000 times) depending on the stem cell's environment. Future research should investigate how tissue characteristics (anatomical site, type, size, stem cell divisions) explain cancer incidence over a wider range of cancers, to what extent different tissues express specific protective mechanisms, and whether any differential protection can be attributed to natural selection.

연구 동기 및 목표

• 조직 크기(간직세포 수)와 간직세포 분열률이 암 발생률 변동에 미치는 독립적 기여를 분리하는 것.
• 총 간직세포 분열 수와 암 위험 간 강한 상관관계가 조직 환경 및 보호 메커니즘과 같은 잠재적 생물학적 요인을 가리지 않는지 평가하는 것.
• 간직세포 수와 분열률을 고려한 후 잔여 위험 변동이 해부학적 부위에 의해 얼마나 설명되는지 테스트하는 것.
• 이러한 발견이 인간 조직에서 암 억제의 진화 이론과 천연 선택에 미치는 영향을 평가하는 데에 어떻게 기여하는지 평가하는 것.

제안 방법

• 암 발생률을 반응 변수로 하고, 로그 변환된 간직세포 수(s)와 간직세포당 생애주기 분열률(d)을 예측변수로 사용하여 다중 회귀 분석을 실시하였다.
• 조정된 R² 값으로 설명된 분산을 정량화하기 위해, s를 제어한 후 d의 고유 기여를 분리하거나 그 반대의 경우를 수행하는 부분 회귀 분석을 실시하였다.
• 총 간직세포 분열 수가 높아질수록 암 발생률이 포화 상태에 이르는지 확인하기 위해 플레이트오우 모델을 사용하여 비선형 함수에 데이터를 적합시켰다.
• 예를 들어 췌장, 뼈, 장 등 해부학적 부위별로 암을 묶어, 간직세포 분열당 위험도를 부위별로 평가하였다.
• s와 d의 영향을 고립하기 위해 잔차 분석을 사용한 통계적 보정을 적용하였다.
• 추가 위험 점수(ERS)를 평가하고, 외부 원인물질에 의해 유발될 가능성이 높은 암의 단순 분류와 비교하여 원래 연구 결과와의 일관성을 평가하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 간직세포 수와 분열률이 조직 간 암 발생률 변동에 얼마나 독립적으로 기여하는가?
• RQ2 외부 원인물질이나 질병과 관련 없는 암을 고려할 때, 암 발생률이 특정 수준에서 포화 상태에 이르는가?
• RQ3 간직세포 수와 분열률을 고려한 후 잔여 암 위험 변동의 어느 정도가 해부학적 부위에 의해 설명되는가?
• RQ4 조직 특이적 보호 메커니즘이 다양한 해부학적 부위 간 간직세포 분열당 관찰된 암 위험도 차이를 설명할 수 있는가?
• RQ5 자연 선택이 인간의 조직에서 조직 특이적 암 억제 메커니즘을 얼마나 형성했을 가능성은 있는가?

주요 결과

• 간직세포 수(조직 크기)는 분열률과 무관하게 암 발생률 변동의 약 50%를 설명한다.
• 간직세포 수를 제어한 후에도 분열률은 유의미하고 독립적인 위험 변동의 일부를 설명한다.
• 질병이나 외부 원인물질에 의해 유발되지 않는 암을 고려할 경우, 총 간직세포 분열 수가 높아질수록 암 발생률이 약 0.6%에서 포화 상태에 이른다.
• 해부학적 부위가 나머지 암 위험 변동의 대부분을 설명하며, 각 부위는 간직세포 분열당 고유한 위험도를 보인다.
• 간직세포 분열당 위험도는 다양한 해부학적 부위 간 최대 10,000배의 변동을 보이며, 강력한 조직 특이적 보호 메커니즘이 있음을 시사한다.
• 자료는 자연 선택이 총 간직세포 분열 수가 높은 조직에서 특히 조직 특이적 암 억제 메커니즘을 형성했을 가능성을 시사한다.