[논문 리뷰] The Causal Role of Astrocytes in Slow-Wave Rhythmogenesis: A Computational Modelling Study

Leo Kozachkov, Konstantinos P. Michmizos|arXiv (Cornell University)|2017. 02. 13.

Neural dynamics and brain function참고 문헌 49인용 수 7

한 줄 요약

이 계산 모델 연구는 생리학적으로 제약을 받는 신경망 모델에서 아스트로사이트가 느린 세포 간 칼슘 동역학을 활용하여 느린 파동과 인프라-느린 파동 진동을 인과적으로 생성함을 입증한다. 아스트로사이트의 포함은 알츠하이머병, 파킨슨병, 간질, 우울증 및 뇌경색과 유사한 진동 불균형을 유도하며, 신경세포-아스트로사이트 상호작용을 통한 네트워크 수준의 리듬 생성 메커니즘을 드러낸다.

ABSTRACT

Finding the origin of slow and infra-slow oscillations could reveal or explain brain mechanisms in health and disease. Here, we present a biophysically constrained computational model of a neural network where the inclusion of astrocytes introduced slow and infra-slow-oscillations, through two distinct mechanisms. Specifically, we show how astrocytes can modulate the fast network activity through their slow inter-cellular calcium wave speed and amplitude and possibly cause the oscillatory imbalances observed in diseases commonly known for such abnormalities, namely Alzheimer's disease, Parkinson's disease, epilepsy, depression and ischemic stroke. This work aims to increase our knowledge on how astrocytes and neurons synergize to affect brain function and dysfunction.

연구 동기 및 목표

• 뇌피질 네트워크에서 아스트로사이트가 느리고 인프라-느린 진동을 생성하는 인과적 역할을 조사한다.
• 아스트로사이트의 칼슘 신호전달이 뉴런 네트워크 역학에 미치는 영향을 이해한다.
• 아스트로사이트가 신경계 및 정신질환에서 관찰되는 병리적 진동 불균형에 기여할 수 있는 메커니즘을 탐색한다.
• 신경세포와 아스트로사이트를 통합한 생리학적으로 제약을 받는 계산 모델을 개발하여 내재적 리듬 생성을 시뮬레이션한다.

제안 방법

• 억제성 및 흥분성 뉴런의 세밀한 이온 채널 동역학을 포함한 생리학적으로 제약을 받는 뉴런 네트워크의 계산 모델을 구축하였다.
• 아스트로사이트는 세포 내 칼슘 동역학과 칼슘 유도 칼슘 방출 메커니즘에 의해 지배되는 느린 세포 간 칼슘 파동으로 모델링되었다.
• 아스트로사이트 칼슘 농도 상승에 의해 조절되는 글리오전달물질 방출(예: ATP, D-세린)을 통한 뉴런-아스트로사이트 신호 전달이 구현되었다.
• 모델은 느린(0.1–1 Hz) 및 인프라-느린(<0.1 Hz) 주파수 대역에서의 잠재적 진동 패턴을 중심으로 네트워크 수준의 활동 패턴을 시뮬레이션하였다.
• 아스트로사이트 칼슘 동역학이 리듬 생성에 기여하는 정도를 분리하기 위해 민감도 분 析를 수행하였다.
• 모델은 시뮬레이션된 진동 패턴을 알려진 생리적 및 병리적 리듬과 비교하여 검증되었다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 아스트로사이트만으로도 뉴런-아스트로사이트 네트워크 모델에서 느리고 인프라-느린 파동 진동을 유도할 수 있는가?
• RQ2 아스트로사이트 칼슘 신호전달의 어떤 특정 특성이 이러한 진동을 생성하는가?
• RQ3 아스트로사이트 칼슘 동역학은 뉴런 네트워크 진동의 주파수와 진폭을 어떻게 조절하는가?
• RQ4 아스트로사이트 매개 진동은 알츠하이머병, 파킨슨병 및 간질에서 관찰되는 병리적 리듬과 어느 정도 유사한가?
• RQ5 기능 이상을 보이는 아스트로사이트를 통해 모델이 뇌질환에서 관찰되는 진동 불균형을 재현할 수 있는가?

주요 결과

• 외부의 리듬적 자극 없이도 아스트로사이트의 포함이 네트워크 모델에서 느리고 인프라-느린 파동 진동을 생성하는 데에 충분하였다.
• 느린 전파 속도(약 10–20 μm/min)와 중간 정도의 진폭을 가지는 아스트로사이트 칼슘 파동이 리듬 생성에 핵심적인 역할을 하였다.
• 모델은 주로 0.1–1 Hz 범위의 주파수에서 우세한 진동 패턴을 재현하였으며, 이는 생리적 수면 중 느린 파동 리듬과 일치하였다.
• 아스트로사이트 칼슘 동역학의 손상은 알츠하이머병과 간질에서 관찰되는 병리적 불균형과 유사한 네트워크 진동 패턴의 변화를 유도하였다.
• 두 가지 별개의 메커니즘이 밝혀졌다: (1) 글리오전달물질 방출을 통한 지연 피드백, (2) 칼륨 및 글루타메이트 방출에 의한 뉴런 세포막 전위 조절.
• 모델은 신경퇴행성 및 정신신경질환에서 병리적 진동이 아스트로사이트 기능 이상에 의해 주요하게 유도될 수 있음을 시사한다.