[논문 리뷰] Title: Reduction of Alzheimer's disease beta-amyloid pathology in the absence of gut microbiota

Taoufiq Harach, Nittaya Marungruang외 8명|arXiv (Cornell University)|2015. 09. 08.

Gut microbiota and health참고 문헌 21인용 수 21

한 줄 요약

이 연구는 장내 미생물군집이 그대로 있는 일반적인 양육 방식의 알츠하이머병(AD) 마우스와 비교해 무균 상태의 알츠하이머병(AD) 마우스에서 β-아밀로이드(Аb) 병변이 극적으로 감소함을 입증한다. 무균 AD 마우스 모델과 대변 미생물군집 이식을 통해 연구진은, 건강한 유전자형 마우스의 미생물군집이 아닌 AD 마우스의 미생물군집이 뇌의 Аb 플라크 침착을 유의미하게 증가시키는 것으로 밝혀졌으며, 이는 장내 미생물군집이 아밀로이드 부담을 미생물 조절을 통해 알츠하이머병 병변을 촉진한다는 것을 시사한다.

ABSTRACT

Alzheimer's disease is the most common form of dementia in the western world, however there is no cure available for this devastating neurodegenerative disorder. Despite clinical and experimental evidence implicating the intestinal microbiota in a number of brain disorders, its impact on Alzheimer's disease is not known. We generated a germ-free mouse model of Alzheimer's disease and discovered a drastic reduction of cerebral Ab amyloid pathology when compared to control Alzheimer's disease animals with intestinal microbiota. Sequencing bacterial 16S rRNA from fecal samples revealed a remarkable shift in the gut microbiota of conventionally-raised Alzheimer's disease mice as compared to healthy, wild-type mice. Colonization of germ-free Alzheimer mice with harvested microbiota from conventionally-raised Alzheimer mice dramatically increased cerebral Ab pathology. In contrast, colonization with microbiota from control wild-type mice was ineffective in increasing cerebral Ab levels. Our results indicate a microbial involvement in the development of Alzheimer's disease pathology, and suggest that microbiota may contribute to the development of neurodegenerative diseases.

연구 동기 및 목표

• 장내 미생물군집이 알츠하이머병(AD) 병변 발달에 미치는 역할을 조사하기 위해.
• 장내 미생물군집의 결여가 AD 마우스 모델에서 아밀로이드-β(Аb) 플라크 침착 진행에 영향을 주는지 확인하기 위해.
• AD 마우스와 건강한 유전자형 마우스의 미생물군집 이식이 뇌 Аb 병변에 미치는 영향을 평가하기 위해.
• 장내 미생물군집이 알츠하이머병에서 신경염증 또는 신경퇴행성 과정에 기여하는지 탐색하기 위해.

제안 방법

• 내재된 장내 미생물군집을 제거하기 위해 무균 알츠하이머병 마우스 모델을 생성하기 위해.
• 장내 미생물군집이 그대로 있는 일반적인 양육 방식의 AD 마우스와 비교해 무균 AD 마우스의 뇌 아밀로이드-β(Аb) 병변을 분석하기 위해.
• AD 마우스와 유전자형 마우스의 장내 미생물 조성 분석을 위해 대변 샘플의 16S rRNA 시퀀싱을 수행하기 위해.
• 일반적인 양육 방식의 AD 마우스에서 유래한 대변 미생물군집 이식(FMT)을 무균 AD 마우스에 시행하여 병리적 영향을 평가하기 위해.
• 특이성 있는 미생물군집 효과를 시험하기 위해 건강한 유전자형 마우스에서 유래한 FMT를 무균 AD 마우스에 시행하기 위해.
• 형광염색 또는 면역형광염색 기반의 방법을 사용해 뇌 내 Аb 플라크 침착 정도를 정량적으로 평가하기 위해.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 장내 미생물군집이 결여된 상태에서는 알츠하이머병 마우스 모델에서 아밀로이드-β 플라크 침착이 감소하는가?
• RQ2 알츠하이머병 마우스와 건강한 유전자형 마우스 간의 장내 미생물군집 조성은 어떻게 다른가?
• RQ3 AD 마우스에서 유래한 대변 미생물군집 이식을 무균 AD 마우스에 시행하면 뇌 Аb 병변이 복귀하거나 증가하는가?
• RQ4 건강한 유전자형 마우스에서 유래한 미생물군집은 무균 AD 마우스에서 Аb 병변을 유도하는가?
• RQ5 장내 미생물군집이 생체 내에서 알츠하이머병 병변 진행에 얼마나 영향을 미치는가?

주요 결과

• 무균 상태의 알츠하이머병 마우스는 장내 미생물군집이 그대로 있는 일반적인 양육 방식의 AD 마우스에 비해 뇌 아밀로이드-β(Аb) 병변이 극적으로 감소한 것으로 나타났다.
• 16S rRNA 시퀀싱 결과, 일반적인 양육 방식의 AD 마우스는 건강한 유전자형 마우스에 비해 장내 미생물군집 조성이 유의미하게 변화한 것으로 확인되었다.
• 일반적인 양육 방식의 AD 마우스에서 유래한 대변 미생물군집 이식을 무균 AD 마우스에 시행한 결과, 뇌 Аb 병변이 극적으로 증가하였다.
• 건강한 유전자형 마우스에서 유래한 미생물군집을 무균 AD 마우스에 이식한 결과, 뇌 Аb 농도는 증가하지 않았다.
• 이 결과는 AD 환자에서 유래한 특정한 미생물군집이 Аb 플라크 침착을 촉진하는 반면, 건강한 마우스에서 유래한 미생물군집은 그렇지 않다는 것을 시사한다.
• 이러한 발견들은 장내 미생물군집이 알츠하이머병 병변, 특히 아밀로이드 부담의 발달에 인과적 역할을 한다고 제안한다.