[논문 리뷰] Zyxin is all you need: machine learning adherent cell mechanics

Matthew S. Schmitt, Jonathan Colen외 6명|arXiv (Cornell University)|2023. 03. 01.

Cellular Mechanics and InteractionsBiochemistry, Genetics and Molecular Biology인용 수 3

한 줄 요약

이 연구는 흡착성 점착 단백질 하나인 zyxin을 형광 영상으로 관찰함으로써, 부착 세포의 세포 내 힘 전달력을 정확하게 예측할 수 있는 기계학습 모델을 훈련하는 데 충분한 정보를 담고 있음을 보여준다. 딥 네ural 웹과 물리 기반 모델링을 사용하여, 저자들은 zyxin 분포가 힘 전달을 지배하는 두 가지 별개의 길이 척도를 포함하고 있음을 밝혀내었으며, 이는 다른 세 cytoskeletal 성분에 대한 지식 없이도 생물학적 조건 간의 일반화를 가능하게 한다.

ABSTRACT

Cellular form and function emerge from complex mechanochemical systems within the cytoplasm. No systematic strategy currently exists to infer large-scale physical properties of a cell from its many molecular components. This is a significant obstacle to understanding biophysical processes such as cell adhesion and migration. Here, we develop a data-driven biophysical modeling approach to learn the mechanical behavior of adherent cells. We first train neural networks to predict forces generated by adherent cells from images of cytoskeletal proteins. Strikingly, experimental images of a single focal adhesion protein, such as zyxin, are sufficient to predict forces and generalize to unseen biological regimes. This protein field alone contains enough information to yield accurate predictions even if forces themselves are generated by many interacting proteins. We next develop two approaches - one explicitly constrained by physics, the other more agnostic - that help construct data-driven continuum models of cellular forces using this single focal adhesion field. Both strategies consistently reveal that cellular forces are encoded by two different length scales in adhesion protein distributions. Beyond adherent cell mechanics, our work serves as a case study for how to integrate neural networks in the construction of predictive phenomenological models in cell biology, even when little knowledge of the underlying microscopic mechanisms exist.

연구 동기 및 목표

• 제한된 분자 영상 데이터로부터 대규모 세포 기계적 성질을 추론하는 데이터 기반 접근법을 개발하기 위해.
• 단일 흡착성 점착 단백질(zyxin)이 복잡한 세포 힘 장을 예측하는 데 충분한 정보를 담고 있는지 확인하기 위해.
• 오직 zyxin 영상 데이터만을 사용하여 설명 가능한 물리 기반 연속체 모델을 구축하기 위해.
• 최소한의 실험 입력으로부터 부착 세포에서 힘 전달을 지배하는 기본 길이 척도를 규명하기 위해.
• 기계학습과 현상 기반 모델링을 통합하는 일반화 가능한 프레임워크를 입증하기 위해.

제안 방법

• U-Net 신경망을 훈련하여 zyxin 형광 영상에서 힘 전달력을 예측하였으며, 훈련에 사용되지 않은 세포에 대해서도 높은 정확도를 달성하였다.
• 물리적 제약 조건을 통합한 그린 함수 신경망(GFNN)을 사용하여 zyxin 분포와 힘 장 사이의 관계를 학습하였다.
• 학습된 그린 함수에서 설명 가능한 방정식을 추출하기 위해 희소 회귀(SINDy)를 적용하였으며, 최소한의 항을 도출하였다.
• 힘 장을 국소 zyxin 기울기와 스칼라 함수의 컨볼루션으로 이루어진 그린 함수의 선형 조합으로 공식화하였다.
• 물리적 대칭성과 보존 법칙을 모델 아키텍처에 통합하여 일반화 능력과 해석 가능성 향상을 도모하였다.
• 훈련 중에 사용되지 않은 15개 세포로 구성된 테스트 세트를 사용하여 31개의 서로 다른 부착 세포에서 모델을 검증하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 zyxin과 같은 단일 흡착성 점착 단백질이 세포의 전체 힘 전달 장을 예측하는 데 충분한 정보를 담고 있는가?
• RQ2 zyxin 분포로부터 유추되는 부착 세포의 기계적 조직에서 지배적인 길이 척도는 무엇인가?
• RQ3 물리 제약이 가미된 기계학습 모델이 다른 세 cytoskeletal 성분에 대한 명시적 지식 없이도 새로운 생물학적 조건으로 일반화 가능한가?
• RQ4 미세 구조 기전에 대한 사전 지식 없이도 딥 러닝에서 유도된 설명 가능한 현상 기반 세포 기계 모델은 어떻게 도출될 수 있는가?
• RQ5 학습 중에 관찰되지 않은 변형된 세포 상태에 적용했을 때, 학습된 힘 모델의 정확도는 어느 정도 유지되는가?

주요 결과

• zyxin 형광 영상만으로도 신경망이 힘 전달력을 높은 정확도로 예측할 수 있었으며, 예측된 힘 방향과 실험적 결과 간의 중앙값 상관계수는 0.99에 도달하였다.
• 훈련에 사용되지 않은 15개의 테스트 세포로 일반화되었으며, 모든 테스트 케이스에서 평균 제곱오차(MSE)가 일관되게 낮게 유지되었다.
• 희소 회귀 분석을 통해 세포 힘이 zyxin 분포에 의해 인코딩된 두 가지 별개의 길이 척도에 의해 지배됨을 밝혀냈으며, 이는 각각 다른 그린 함수 감쇠 특성과 대응하였다.
• Clebsch 표현에서 $ abla heta$ 항의 기여는 미미했으며(총 힘의 1.1%), zyxin만으로도 정확한 예측이 가능함을 시사하였다.
• 최종 설명 가능한 모델은 총 10개의 항만 포함하고 있었으며, 추가된 매개변수 수가 증가할수록 상대 오차가 감소하여 복잡도 증가에 따라 예측 성능 향상이 확인되었다.
• 최고의 경우 상대 오차는 -0.25를 기록하여, 0개의 매개변수를 가진 기준 모델 대비 매개변수 추가로 성능 향상이 뚜렷하게 나타났다.