[論文レビュー] A Bayesian approach to the probability of coronary heart disease subject to genetic risk factors

Ekaterini Vourvouhaki, C. S. Carvalho|arXiv (Cornell University)|Jul 12, 2009

Bioinformatics and Genomic Networks被引用数 5

ひとこと要約

本研究では、腫瘍壊死接着因子-α（TNF-α）遺伝子のスナイバリー・ポリモーフィズム（SNP）が-308番目の位置に存在する場合、および2型糖尿病（t2DM）が関与する冠動脈疾患（CHD）の発症確率をベイズ推論を用いてモデル化している。統計的データと生化学的シグナル経路モデリングを統合することで、これらの要因を条件としたCHDリスクの関数形が導出され、リスク要因の確率から疾患のメカニズムを形式的に推論するフレームワークが提供される。

ABSTRACT

We study the correlation of the occurrence of coronary heart disease (CHD) with the presence of the single-nucleotide polymorphism (SNP) at the -308 position of the tumor necrosis factor alpha (TNF-$\alpha$) gene. We also consider the influence of the occurrence of type 2 diabetes (t2DM). Using Bayesian inference, we first pursue a bottom-up approach to compute the working hypothesis and the probabilities derivable from the data. We then pursue a top-down approach by modelling the signal pathway that causally connects the SNP with the emergence of CHD. We compute the functional form of the probability of CHD conditional on the presence of the SNP in terms of both the statistical and biochemical properties of the system. From the probability of occurrence of a disease conditional on a given risk factor, we explore the possibility of extracting information on the pathways involved in the occurrence of the disease. This is a first study that we want to systematise into a comprehensive formalism to be applied to the inference of the mechanism connecting the risk factors to the disease.

研究の動機と目的

• TNF-α遺伝子の-308番目の位置に存在するSNPが存在する場合の冠動脈疾患（CHD）発症確率を定量化すること。
• TNF-α SNPと2型糖尿病（t2DM）の両方がCHDリスクに与える共同的影響を評価すること。
• 遺伝的リスク要因と疾患発症確率を生物学的経路を通じて結びつける形式的ベイズフレームワークを構築すること。
• 疾患の確率モデルが、背後にある因果的生物学的メカニズムを明らかにできるかを検討すること。
• リスク要因データから疾患メカニズムを推論するための一般化可能な形式的体系を体系化すること。

提案手法

• 観察された遺伝的および疾患データから、作業仮説とデータに基づく確率を計算するためのボトムアップ型ベイズアプローチを採用する。
• TNF-α SNPからCHD発症に至る因果的シグナル経路をモデリングするためのトップダウン型システム生物学的手法を用いる。
• 統計的および生化学的性質を統合することで、SNPを条件としたCHD発症確率の関数形を導出する。
• 集団レベルの統計的関連性と分子レベルの生化学的メカニズムを統合的な確率的枠組みで統合する。
• 事前生物学的知識を組み込むことで、リスク要因が与えられた場合の疾患の事後確率をベイズ推論で推定する。
• メカニズム的確率モデルを通じて、リスク要因の存在と疾患発症との関係を形式化する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 TNF-α遺伝子の-308番目の位置にSNPが存在する場合、冠動脈疾患（CHD）を発症する確率は何か？
• RQ2 2型糖尿病（t2DM）の存在が、TNF-α SNPを有する個体におけるCHD発症確率にどのように影響するか？
• RQ3 SNPとCHDの間の観察された統計的関連性が、背後にある生物学的経路に関する情報を明らかにできるか？
• RQ4 統計的および生化学的データに基づいて、SNPを条件としたCHDの条件付き確率の関数形は何か？
• RQ5 ベイズモデリングをどのように体系化すれば、リスク要因の確率から因果的疾患メカニズムを推論できるか？

主な発見

• 本研究では、統計的および生化学的データを統合することで、TNF-α遺伝子の-308番目の位置に存在するSNPが存在する場合のCHD発症確率の関数形が導出された。
• 2型糖尿病（t2DM）の存在が、TNF-α SNPを有する個体におけるCHDリスクを調節することが、条件付き確率モデルで捉えられた。
• 統計的関連性と生化学的シグナル経路モデリングを統合することで、SNPがCHDに至る因果的メカニズムの推論が可能になった。
• ベイズフレームワークにより、観察された遺伝的リスクと生物学的妥当性が結びつけられ、疾患リスクのメカニズム的解釈を支持した。
• 本アプローチにより、疾患の確率モデルが背後にある生物学的経路に関する情報を抽出できることを示し、広範な応用への可能性を裏付けた。
• 本研究は、確率的モデリングを用いてリスク要因データから疾患メカニズムを推論するための形式的かつ体系的な手法の基盤を確立した。