[論文レビュー] Brainstorming through the Sequence Universe: Theories on the Protein Problem

Kyung Dae Ko, Yoojin Hong+4 more|ArXiv.org|Nov 3, 2009

Genomics and Phylogenetic Studies参考文献 45被引用数 6

ひとこと要約

本論文は、洗練された系統発生的プロファイルを用いた定量的フレームワークを提案し、タンパク質構造、機能、進化（SF&E）の統合的分析を可能にし、メタゲノムデータからの未同定タンパク質の迅速な特徴付けを実現する。著者らは、アルゴリズムの改善が構造的および機能的関係の予測能力を向上させることを示しており、医療、エネルギー、バイオレメディエーション分野における新規タンパク質の発見に向けたスケーラブルなプラットフォームを提供する。

ABSTRACT

Just as physicists strive to develop a TOE (theory of everything), which explains and unifies the physical laws of the universe, the life-scientist wishes to uncover the TOE as it relates to cellular systems. This can only be achieved with a quantitative platform that can comprehensively deduce and relate protein structure, functional, and evolution of genomes and proteomes in a comparative fashion. Were this perfected, proper analyses would start to uncover the underlying physical laws governing the emergent behavior of biological systems and the evolutionary pressures responsible for functional innovation. In the near term, such methodology would allow the vast quantities of uncharacterized (e.g. metagenomic samples) primary amino acid sequences to be rapidly decoded. Analogous to natural products found in the Amazon, genomes of living organisms contain large numbers of proteins that would prove useful as new therapeutics for human health, energy sources, and/or waste management solutions if they could be identified and characterized. We previously theorized that phylogenetic profiles could provide a quantitative platform for obtaining unified measures of structure, function, and evolution (SF&E)(1). In the present manuscript, we present data that support this theory and demonstrates how refinements of our analysis algorithms improve the performance of phylogenetic profiles for deriving structural/functional relationships.

研究の動機と目的

• 多様なゲノムにわたるタンパク質構造、機能、進化（SF&E）を統合的に分析するための定量的プラットフォームを構築すること。
• メタゲノムサンプルに含まれる多数のアノテーション未付与アミノ酸配列を同定する課題に対処すること。
• 医療、エネルギー、バイオレメディエーション分野における応用が期待される新規タンパク質の発見を可能にすること。
• 系統発生的プロファイルを、タンパク質の構造的および機能的関係を推定する強固な手法として、検証および精錬すること。
• 生物学的システム挙動および進化的イノベーションを支配する背後にある物理法則を解明する基盤を構築すること。

提案手法

• ゲノム全体にわたる共進化の定量的指標として系統発生的プロファイルを用い、タンパク質-タンパク質およびタンパク質-機能関係を推定する。
• 比較ゲノム学的手法を適用し、複数の種においてタンパク質の存在・欠如をマッピングすることで、バイナリーや重み付きプロファイルを生成する。
• 配列共発現パターンからの機能的関連性を検出する感度および特異度を向上させるために、アルゴリズムパイプラインを精錬する。
• 構造的および機能的アノテーションを統合し、予測された関係の妥当性を検証するとともに、予測精度を向上させる。
• 大規模ゲノムデータを活用して保存されたタンパク質ファミリーを同定し、機能的イノベーションを形作る進化的圧力を推定する。
• 統合されたSF&Eフレームワークを用いて、メタゲノムデータセットに由来する未同定タンパク質を優先順位付けし、さらなる実験的検証を促進する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 系統発生的プロファイルを体系的に精錬することで、タンパク質構造、機能、進化的関係を予測する統合的プラットフォームとしての役割を果たすことができるか？
• RQ2 系統発生的プロファイル解析におけるアルゴリズムの改善が、真の構造的および機能的関連性の検出をどの程度向上させるか？
• RQ3 この手法が、メタゲノムサンプルに含まれる未同定タンパク質の機能的アノテーションをどの程度高速化できるか？
• RQ4 系統発生的プロファイルが、バイオテクノロジー的または治療的応用が期待されるタンパク質を同定する上で、どの程度の予測能力を有するか？
• RQ5 このアプローチは、出現する生物学的挙動および進化的イノベーションを支配する背後にある物理法則を明らかにできるか？

主な発見

• 洗練された系統発生的プロファイルアルゴリズムは、タンパク質間の構造的および機能的関係を予測する精度を顕著に向上させる。
• 本手法は、メタゲノムデータセットに含まれる未同定配列に対する高スループットな機能推定を可能にする。
• 系統発生的プロファイルは、多様な生物にまたがる保存されたタンパク質ファミリーおよび共進化する機能モジュールを効果的に同定する。
• このフレームワークは、アマゾンにおける天然物の発見に類似した、バイオテクノロジー的関連性を持つ新規タンパク質の同定に潜在的である。
• 本アプローチは、構造、機能、進化を統合するスケーラブルで定量的なプラットフォームを提供し、細胞システムの理論的基盤を支持する。
• 既知の機能的アノテーションとの照合により、洗練された系統発生的プロファイル手法の強固さと信頼性が確認された。