[論文レビュー] CRNs Exposed: Systematic Exploration of Chemical Reaction Networks

Marko Vasić, David Soloveichik+1 more|arXiv (Cornell University)|Dec 12, 2019

DNA and Biological Computing参考文献 54被引用数 4

ひとこと要約

本稿では、ユーザー定義の構造的・機能的制約を満たす小規模な化学反応ネットワーク（CRNs）を体系的かつ網羅的に探索・列挙するためのAlloyを用いたフレームワークを提示する。CRNを一階論理仕様としてモデル化することで、反応速度に依存しない方法でmax、minmax、abs、ReLUなどのアナログ関数を計算する最小CRNを体系的探索可能となり、反応化学计量に依存する構造的特性によって耐障害性を実現する。

ABSTRACT

Formal methods have enabled breakthroughs in many fields, such as in hardware verification, machine learning and biological systems. The key object of interest in systems biology, synthetic biology, and molecular programming is chemical reaction networks (CRNs) which formalizes coupled chemical reactions in a well-mixed solution. CRNs are pivotal for our understanding of biological regulatory and metabolic networks, as well as for programming engineered molecular behavior. Although it is clear that small CRNs are capable of complex dynamics and computational behavior, it remains difficult to explore the space of CRNs in search for desired functionality. We use Alloy, a tool for expressing structural constraints and behavior in software systems, to enumerate CRNs with declaratively specified properties. We show how this framework can enumerate CRNs with a variety of structural constraints including biologically motivated catalytic networks and metabolic networks, and seesaw networks motivated by DNA nanotechnology. We also use the framework to explore analog function computation in rate-independent CRNs. By computing the desired output value with stoichiometry rather than with reaction rates (in the sense that $X o Y+Y$ computes multiplication by $2$), such CRNs are completely robust to the choice of reaction rates or rate law. We find the smallest CRNs computing the max, minmax, abs and ReLU (rectified linear unit) functions in a natural subclass of rate-independent CRNs where rate-independence follows from structural network properties.

研究の動機と目的

• 望ましい構造的・機能的特性を備えた小規模な化学反応ネットワーク（CRNs）を体系的かつスケーラブルに探索するための手法を開発すること。
• 反応速度に依存しない方法で特定のアナログ関数（例：max、minmax、abs、ReLU）を計算する最小CRNの発見を可能にすること。
• 生物学的および合成的に関連性のあるCRNクラス（例：触媒反応、代謝、シー・サウ・ネットワーク）を形式論理フレームワーク内でモデル化すること。
• 反応速度に依存しない性質が、反応速度定数ではなく構造的ネットワーク特性から生じることを示すこと。
• ユーザー定義の制約や機能的仕様をサポートする汎用的かつ拡張可能なCRN探索フレームワークを提供すること。

提案手法

• 一階論理に拡張されたトランスティヴ閉包を備えた形式仕様言語であるAlloyを、CRNの構造と挙動のモデル化に使用する。
• 種、反応、および望ましい機能的挙動を指定する宣言的制約としてCRNをエンコードする。
• SATソルバーを用いたスコープバウンデッド解析により、指定されたサイズおよび構造的制約内でのCRNの網羅的列挙を実行する。
• 触媒作用、二部グラフ型代謝、シー・サウモチーフなどの構造的制約を課して、生物学的および合成的に関連性のあるネットワークをモデル化する。
• 化学计量計算（例：X → Y + Y で2倍乗算を実現）を活用し、反応速度に依存しない性質を達成する。
• 外部ツール（例：Mathematica）を用いて、計算出力がターゲット関数と一致することを検証し、機能的正しさを検証する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 反応速度に依存しない方法でmax関数を計算する最小CRNは何か？
• RQ2 反応速度に依存しないアナログ計算は、反応速度定数の制御ではなく、構造的ネットワーク設計によって達成可能か？
• RQ3 生物学的に関連性のあるCRNモチーフ（例：触媒反応、代謝、シー・サウネットワーク）をどのように体系的に列挙・分析できるか？
• RQ4 構造的反応速度不変性の下で、ReLU、abs、minmax関数を計算する最小CRNアーキテクチャは何か？
• RQ5 形式的手法（例：Alloy）を用いることで、ユーザー定義の機能的目標を満たすCRN空間の自動的かつ網羅的探索がどの程度可能か？

主な発見

• max関数を反応速度に依存せず計算する最小CRNは、4種の種と4つの反応から構成され、構造的性質によって反応速度不変性が保証される。
• ReLU計算のための最小CRNは、4種の種と4つの反応から構成され、化学计量設計によって反応速度不変性を達成する。
• abs関数の最小CRNは、5種の種と5つの反応を必要とし、反応速度不変性はネットワーク構造から導出される。
• minmax関数の最小CRNは、5種の種と5つの反応から構成され、複雑なアナログ関数が小規模で耐障害性のあるネットワークで実装可能であることを示している。
• 2ドメイン・4反応のシー・サウネットワークが一意に同定され、構造的制約が不正な反応を防ぐことが示された。
• フレームワークは、2ドメイン・4反応のシー・サウCRNを1つだけ網羅的に列挙し、構造的一致性と機能的正しさを確認した。