[論文レビュー] Utilizing gene regulatory information to speed up the calculation of elementary flux modes

Christian Jungreuthmayer, David E. Ruckerbauer+1 more|arXiv (Cornell University)|Aug 9, 2012

Microbial Metabolic Engineering and Bioproduction参考文献 2被引用数 4

ひとこと要約

この論文は、ゲノムスケール代謝ネットワークにおける基本的フラックスモード（EFMs）の計算を高速化するための新規手法を提示している。efmtoolフレームワークに遺伝子調節情報を統合することで、二進法アルゴリズムの初期段階で転写調節ルールを適用し、生物学的に不適切なモードを反復処理中に除外することで、標準的なEFM計算と比較して実行時間は79%短縮、メモリ使用量は53%削減、ディスク使用量は99%削減した。

ABSTRACT

Despite the significant progress made in recent years, the computation of the complete set of elementary flux modes of large or even genome-scale metabolic networks is still impossible. We introduce a novel approach to speed up the calculation of elementary flux modes by including transcriptional regulatory information into the analysis of metabolic network. Taking into account gene regulation dramatically reduces the solution space and allows the presented algorithm to constantly eliminate biologically infeasible modes at an early stage of the computation procedure. Thereby, the computational costs, such as runtime, memory usage and disk space are considerably reduced. Consequently, using the presented mode elimination algorithm pushes the size of metabolic networks that can be studied by elementary flux modes to new limits.

研究の動機と目的

• 大規模またはゲノムスケール代謝ネットワークにおけるすべての基本的フラックスモード（EFMs）を計算する計算上の非現実性に対処する。
• 複雑なネットワークの解析を制限するEFM計算における組み合わせ的爆発を克服する。
• 生物学的に関連する遺伝子調節制約をEFM計算パイプラインに統合し、非生物学的解を早期に除外する。
• 実行時間、メモリ使用量、ディスク使用量の計算コストを削減しながら、生物学的に妥当なEFMの完全な集合を保持する。
• 調節情報を利用することで、より大規模で複雑な代謝ネットワークへのEFM解析の適用範囲を拡大する。

提案手法

• EFM計算の二進法アプローチを用いて、オープンソースのefmtoolソフトウェアに遺伝子調節ルール統合を拡張する。
• 各EFMを活性／非活性反応を示す二進ベクトルとして表現し、調節論理による早期フィルタリングを可能にする。
• 転写調節ルール（例：ブール論理）を適用して、反復的二進モード生成プロセス中に不適切なモードを検出し、除外する。
• 数値精度を維持しながら効率的なフィルタリングを可能にするために、二進表現を用いた二重記述法を活用する。
• 調節ルールに関与する反応を優先順位付けして、初期段階での不適切なモードの除外を加速する。
• 既存のEFMワークフローとの互換性を維持しながら、調節制約を適用するために事前および事後の処理を実施する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 遺伝子調節情報の統合が、大規模代謝ネットワークにおけるEFM計算の計算負荷を顕著に軽減できるか。
• RQ2 EFM計算プロセスのどの段階で調節ルールの統合がモード除外に最も効果的か。
• RQ3 どの程度まで調節制約を適用することで、候補となるEFMの数を削減できるか、一方で生物学的に意味のある経路を失うことはないか。
• RQ4 調節ルールの統合が、実行時間、メモリ使用量、ディスク使用量といった主要な計算指標にどのように影響を与えるか。
• RQ5 このアプローチにより、完全なEFM解析が可能な代謝ネットワークのサイズ上限が拡張可能か。

主な発見

• 遺伝子調節情報の統合により、EFM計算の合計実行時間が34.1時間から7.1時間に短縮され、79%の短縮が達成された。
• メモリ使用量は153 GBから73 GBに低下し、53%の削減が達成された。これは反復処理中に保持されるモード数の減少によるものである。
• ディスク使用量は251 GBから2.3 GBにまで低下し、99%の削減が達成された。主に1億4960万個の不適切なモードが除外されたためである。
• 反復段階中に合計168万6000個の不適切なモードが除外され、その大部分は多くの子モードを生成するはずの親モードが失われたことに起因する。
• 調節制約を適用したEFMの数は2億2630万個から210万個にまで削減され、解空間の著しいスクリーニングが実現した。
• 最初のモード除外は反復10回目で発生し、調節フィルタリングが計算プロセスの初期段階から効果を発揮することを示している。