[論文レビュー] Variational Autoencoder for Anti-Cancer Drug Response Prediction

Hongyuan Dong, Jiaqing Xie+2 more|arXiv (Cornell University)|Aug 22, 2020

Gene expression and cancer classification参考文献 29被引用数 13

ひとこと要約

本論文では、遺伝子発現データおよび分子構造データを用いてがん治療薬の感受性を予測するため、変分オートエンコーダー（VAEs）と多層パーセプトロン（MLP）を組み合わせたハイブリッドディープラーニングモデルを提案する。GeneVAEとJTVAEモデルは、それぞれ遺伝子データおよび薬剤データを低次元の潜在空間に符号化し、パニックセルライン全体にわたり平均R²が0.845に達する精度でln(IC50)値を予測可能であり、新たな有効ながん治療薬の生成も可能である。

ABSTRACT

Cancer is a primary cause of human death, but discovering drugs and tailoring cancer therapies are expensive and time-consuming. We seek to facilitate the discovery of new drugs and treatment strategies for cancer using variational autoencoders (VAEs) and multi-layer perceptrons (MLPs) to predict anti-cancer drug responses. Our model takes as input gene expression data of cancer cell lines and anti-cancer drug molecular data and encodes these data with our {\sc {GeneVae}} model, which is an ordinary VAE model, and a rectified junction tree variational autoencoder ({\sc JTVae}) model, respectively. A multi-layer perceptron processes these encoded features to produce a final prediction. Our tests show our system attains a high average coefficient of determination ($R^{2} = 0.83$) in predicting drug responses for breast cancer cell lines and an average $R^{2} = 0.845$ for pan-cancer cell lines. Additionally, we show that our model can generates effective drug compounds not previously used for specific cancer cell lines.

研究の動機と目的

• マルチオミクスデータを用いたがん治療薬の感受性予測により、がん治療薬の発見を加速すること。
• 新たな有効ながん治療薬を生成できる生成モデルの開発。
• 遺伝子発現データと分子構造データを統合的にモデリングすることで、予測精度の向上。
• ドラッグ開発における高価で時間がかかる実験スクリーニングへの依存を低減すること。

提案手法

• がん細胞系の遺伝子発現プロファイルを潜在空間に符号化するため、標準的なVAE（GeneVAE）を用い、2層の全結合エンコーダーとデコーダーを備える。
• 整然とした接続木変分オートエンコーダー（JTVAE）を用いて、SMILES文字列から得られる分子構造を連続的な潜在空間に符号化し、有効な化合物の生成を保証する。
• 符号化された遺伝子および薬剤の潜在ベクトルを多層パーセプトロン（MLP）を介して統合し、薬剤-細胞系ペアのln(IC50)値を予測する。
• CCLEの遺伝子発現データ、GDSCの薬剤感受性データ、ZINCの分子構造データを用いて、CGC遺伝子データセットを用いたデータフィルタリングを伴い、モデルをエンドツーエンドで学習する。
• t-SNE可視化を適用し、GeneVAEが潜在空間において組織タイプのクラスタリングを保持していることを確認する。
• JTVAEの潜在空間におけるユークリッド距離を用いて分子類似性を測定し、構造的関連性を検証する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 VAEベースのモデルは、がん治療薬の感受性予測に適した意味のある低次元表現に、遺伝子発現データおよび分子構造データを効果的に符号化できるか？
• RQ2 遺伝子発現データと分子データを統合することで、単一モダリティに依存するモデルと比較して、予測性能が向上するか？
• RQ3 JTVAEモジュールは、がん治療活性を有する可能性のある新たな有効な化合物を生成できるか？
• RQ4 本モデルは、パニックセルラインおよび乳がん細胞系を含む多様ながん種にわたり、どれほど一般化性能を示すか？

主な発見

• 本モデルは、パニックセルライン全体にわたり、がん治療薬の感受性予測において平均決定係数（R²）が0.845に達する。
• 乳がん細胞系では、R²が0.830に達し、主要ながん種においても優れた予測性能を示している。
• t-SNE可視化により、GeneVAEの潜在ベクトルが生物学的構造を保持していることが示され、組織タイプが明確に分離されている。
• JTVAEにおける類似した潜在ベクトルを有する薬剤、例えばMG132とプロテアソームは、機能的官能基や分子サブストラクチャを共有しており、構造的関連性が確認された。
• 高い類似性にもかかわらず、本モデルはHCC1187細胞系においてMG132とプロテアソームの感受性を正しく区別し、予測されたln(IC50)値が実測値に近く一致した。
• 本モデルは、学習データに存在しない新規で有効な化合物を生成する能力を示しており、デ・ノボドラッグディスカバリにおける実用的価値を裏付けている。