[論文レビュー] A Historical Perspective on Cancer

Rafael D. Sorkin|arXiv (Cornell University)|Nov 1, 2000

Bioinformatics and Genomic Networks被引用数 3

ひとこと要約

本論文は、がんが遺伝的変異そのものによって発生するのではなく、多細胞生物における成長と分化を制御するために進化した普遍的な制御メカニズムの進化的な崩壊によって生じると提案している。単細胞生物と多細胞生物のゲノムを比較することで、これらのメカニズムを担う保存遺伝子を同定でき、がん細胞を破壊するのではなく、遺伝子療法によってそれらのメカニズムを回復させるという画期的な戦略が得られる。

ABSTRACT

It is proposed that cancer results from the breakdown of universal control mechanisms which developed in mutual association as part of the historical process that brought individual cells together into multi-cellular communities. By systematically comparing the genomes of uni-celled with multi-celled organisms, one might be able to identify the most promising sites for intervention aimed at restoring the damaged control mechanisms and thereby arresting the cancer.

研究の動機と目的

• 多細胞生物における成長と分化の制御に進化したメカニズムの欠落によって引き起こされる「欠損疾患」としてのがんを説明すること。
• がんは、病原体や有害な変異によって引き起こられるのではなく、社会的でない単細胞状態への回帰による制限のない増殖に起因することを主張すること。
• がん細胞を殺すのではなく、欠落または損傷した制御機構を回復することが、より効果的な治療戦略であると提唱すること。
• 単細胞生物と多細胞生物のゲノムを比較することで、のがん干渉のための候補遺伝子を同定すること。
• 多細胞生物に共通して存在する、古くから保存された遺伝子が、多細胞性を支配する普遍的制御メカニズムをコードしている可能性を示唆すること。

提案手法

• 単細胞生物と多細胞生物のゲノムを比較し、多細胞生物に普遍的に存在するが単細胞生物に欠落している遺伝子を同定すること。
• 最も古くから存在する遺伝子に注目し、それらが祖先的制御メカニズムの核心的構成要素である可能性を仮定すること。
• リトロウイルスベクターまたは類似の遺伝子送達システムを用いて、がん細胞内の損傷した制御機構に機能的な代替部品を導入すること。
• 成長制御と細胞分化の両方の機能に重複する遺伝子を優先し、それらが共通の進化的起源を持つ可能性を示唆すること。
• 発がん性と変異原性の相関関係を評価し、遺伝的成分が制御メカニズムの障害に果たす役割を検証すること。
• 進化的保存性をフィルターとして用い、ランダムな変異とは異なり、必須の制御機構を特定すること。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 成長と分化の制御が生物学的に独立しているにもかかわらず、なぜがんにおいて制限なしの増殖と分化の喪失が常に併存するのか？
• RQ2 多細胞生物において成長制御と細胞分化が共進化した進化的メカニズムは何か？
• RQ3 普遍的制御メカニズムの欠如が、がん細胞の病理的行動をどのように説明できるのか？
• RQ4 多細胞生物に普遍的に存在するが単細胞生物に欠落している遺伝子やゲノム配列は何か？ それらは欠落した制御機構をコードしている可能性があるか？
• RQ5 これらの保存された制御成分を回復させることで、正常細胞に被害を与えずにがん性表現型を逆転させることができるか？

主な発見

• がんは、病原体や有害な変異によって引き起こされる疾患ではなく、多細胞性のための進化した制御メカニズムの失敗によって生じる「欠損疾患」である。
• がんにおいて制限なしの増殖と分化の喪失が同時に現れるのは、多細胞化の過程で進化した単一の普遍的制御メカニズムの崩壊という歴史的結果である。
• この制御メカニズムを担う遺伝子は、多細胞生物に普遍的に存在し、単細胞生物には欠落しているべきであり、治療的介入の優れた候補となる。
• 多様な多細胞系統にわたって保存されている最も古くから存在する遺伝子—すなわち、最も保存された遺伝子—が、祖先的制御システムの核心を形成している可能性が最も高い。
• このような保存遺伝子が同定されない場合、本論文で提唱されたがんの歴史的説明は根拠を失う。
• 本アプローチは、細胞毒性療法から、遺伝子療法による欠落した制御機構の回復へと向かうパラダイムシフトを示唆している。