[論文レビュー] A race model for singular olfactory receptor expression

Brian E. Kolterman, Ivan Iossifov+1 more|arXiv (Cornell University)|Jan 13, 2012

Olfactory and Sensory Function Studies参考文献 34被引用数 3

ひとこと要約

本論文は、嗅覚受容体遺伝子が限られた転写因子（TF）のプールをめぐって競争する『レースモデル』を提案する。最初に閾値となる数のTFを recruits する遺伝子が発現選択を受ける。このモデルは、約2000個の可能性の中から1つの受容体が選ばれる仕組みを説明し、マウスの嗅覚受容体プロモーターに過剰に存在するモチーフと、確率的選択を駆動する可能性のある候補TFを裏付ける。

ABSTRACT

In vertebrates, olfactory sensory neurons choose only one olfactory receptor to produce out of ~2000 possibilities. The mechanism for how this singular receptor expression occurs is unknown. Here we propose a mechanism that can stochastically select a single gene out of a large number of possibilities. In this model, receptor genes compete for a limited pool of transcription factors (TFs). The gene that recruits a target number of TFs is selected for expression. To support this mechanism, we have attempted to detect repeated motifs within known sequences of mouse olfactory receptor promoters. We find motifs that are significantly overrepresented in olfactory versus other gene promoters. We identify possible TFs that can target these motifs. Our model suggests that a small number of TFs can control the selection of a single gene out of ~2000 possibilities.

研究の動機と目的

• 脊椎動物の嗅覚感覚神経細胞において、約2000個の可能性の中から1つの嗅覚受容体が選ばれるメカニズムを説明すること。
• 限られた転写因子の可用性に基づく確率的競合モデルを提案すること。
• 競合的選択を媒介する可能性のある、嗅覚受容体プロモーターに過剰に存在するDNAモチーフを同定すること。
• これらのモチーフに結合し、単一発現を調節する可能性のある候補転写因子を予測すること。
• 嗅覚受容体選択の強健性と特異性を理解するための定量的フレームワークを提供すること。

提案手法

• 嗅覚受容体遺伝子を有限な転写因子（TF）のプールをめぐる競合対象としてモデル化すること。
• 選択閾値の定義：最初に所定の数のTFを recruits する遺伝子が発現されること。
• 統計的有意性検定を用いてマウスの嗅覚受容体プロモーター配列に過剰に存在するモチーフを解析すること。
• 嗅覚関連遺伝子と非嗅覚関連遺伝子のプロモーターにおけるモチーフ頻度を比較し、特異性を同定すること。
• 過剰に存在する配列と一致する既知のTF結合モチーフに基づき、候補転写因子を予測すること。
• 計算分析を用いて、少数のTFが約2000個の遺伝子をカバーする選択を調節できるかを評価すること。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 約2000個の可能性の中から、1つの嗅覚受容体遺伝子が確率的に選ばれるメカニズムは何か？
• RQ2 1つの感覚神経細胞に1つの嗅覚受容体しか発現しないことを保証する分子的メカニズムは何か？
• RQ3 嗅覚受容体プロモーターに、競合的選択を媒介する可能性のある特定のDNAモチーフが存在するか？
• RQ4 これらのモチーフに結合し、選択プロセスを調節する可能性のある転写因子は何か？
• RQ5 限られた転写因子のプールが、受容体選択の強健性と排他的な性質を説明できるか？

主な発見

• マウスの嗅覚受容体プロモーターにおいて、他の遺伝子プロモーターと比較して顕著に過剰に存在するDNAモチーフが同定された。
• 同定されたモチーフは、特定の転写因子に結合すると予測され、潜在的な調節メカニズムを示唆している。
• モデルは、少数の転写因子が競合的 recruits を通じて約2000個の遺伝子から1つの遺伝子を選択する確率的プロセスを示している。
• 競合的 recruits メカニズムは、嗅覚受容体選択の排他的さとランダム性を説明する妥当なメカニズムを提供する。
• 結果は、限られたTFの可用性とプロモーター・モチーフアフィニティに依存する『レース』メカニズムの妥当性を支持する。
• 計算分析の結果、少数の重要なTFが、広範なゲノムリーパトアにわたる1つの受容体遺伝子の選択を調節できる可能性がある。