[論文レビュー] Combination of genetic crossover and replica-exchange method for conformational search of protein systems

Yoshitake Sakae, Tomoyuki Hiroyasu+3 more|arXiv (Cornell University)|May 21, 2015

Protein Structure and Dynamics参考文献 20被引用数 4

ひとこと要約

本稿では、遺伝的クロスオーバーとレプリカ交換分子動力学（REMD）を組み合わせたハイブリッドなコンformationalサンプリング手法を提案し、タンパク質折りたたみシミュレーションにおけるサンプリング効率を向上させることを目的としている。タンパク質コンformation間でのグローバル構造的交換を可能にし、温度レプリカ交換と統合することで、20アミノ酸からなるTrp-cageミニプロテインのコンformationalランドスケープを効率的に探索し、実験データと近い構造を生成した。本手法は、従来のMDおよびREMDに比べて局所的エネルギー極小値に陥りにくく、優れた性能を示した。

ABSTRACT

We combined the genetic crossover, which is one of the operations of genetic algorithm, and replica-exchange method in parallel molecular dynamics simulations. The genetic crossover and replica-exchange method can search the global conformational space by exchanging the corresponding parts between a pair of conformations of a protein. In this study, we applied this method to an $α$-helical protein, Trp-cage mini protein, which has 20 amino-acid residues. The conformations obtained from the simulations are in good agreement with the experimental results.

研究の動機と目的

• タンパク質コンformationalサーチ中に局所的エネルギー極小値から脱出できない従来の分子動力学およびモンテカルロシミュレーションの限界を克服すること。
• 遺伝的クロスオーバーによるグローバル構造的更新とレプリカ交換手法を統合することで、バイオ分子シミュレーションにおけるサンプリング効率を向上させること。
• ベンチマーク系としてのTrp-cageミニプロテインを用いて、組み合わせ手法の精度および収束性を評価すること。
• 本手法がより大きなタンパク質への応用に耐えるスケーラビリティおよび並列処理可能性を示すこと。

提案手法

• 固定温度下で並列分子動力学（PMD/GAc）を用い、M個の初期コンformationが並列に進化する。
• 遺伝的クロスオーバーは、ペアのコンformationから連続するn個のアミノ酸をランダムに選択し、その二面角を交換することで実施され、その後エネルギー最小化と骨格制約を導入して平衡化を行う。
• メトロポリス基準を用いて、エネルギー差に基づき親と子のコンformationの選択がなされる：w(p→c) = min(1, exp{−β[E_c − E_p]}）。
• 本手法は、複数の温度で配置されたレプリカが構造を交換することでコンformationalサンプリングを強化する、レプリカ交換分子動力学（REMD/GAc）に拡張される。
• クロスオーバー操作は各レプリカで独立して実施され、クロスオーバーイベントの受容率をモニタリングすることで、効率性を評価する。
• シミュレーションプロトコルには、選択の前に交換領域に骨格二面角制約を適用した短い平衡化ステップが含まれ、新しいコンformationの安定化を図る。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 遺伝的クロスオーバーとレプリカ交換分子動力学を統合することで、タンパク質折りたたみシミュレーションにおけるコンformationalサンプリングが向上するか？
• RQ2 PMD/GAcおよびREMD/GAc手法は、従来のMDおよびREMDに比べて、サンプリング効率および天然状態への収束性において優れているか？
• RQ3 遺伝的クロスオーバー操作が、局所的エネルギー極小値に陥りにくくする程度はどの程度か？
• RQ4 クロスオーバー操作がRMSD値の分布およびトンネルイベントの数に与える影響は何か？
• RQ5 本手法は、Trp-cageミニプロテインの実験的構造データをどれだけ正確に再現できるか？

主な発見

• PMD/GAcからのコンformationの平均RMSDは5.50 Åであり、従来のMD（7.06 Å）に比べ顕著に低く、天然構造に近いサンプリングが向上したことを示している。
• REMD/GAcシミュレーションでは、PDB構造に対するRMSDが1.93 Åであり、従来のREMD（2.03 Å）に比べわずかに優れており、天然に類似した構造に対するRMSDは1.27 Åと、精度が向上したことを示している。
• REMD/GAcシミュレーションでは、RMSD分布に6.68 Åに位置する単一の主要ピークが観察されたが、従来のREMDでは3.26 Åに二次ピークが存在し、局所的極小値に陥りにくくなったことが示された。
• トンネルイベントの数は、REMD/GAcで107件、従来のREMDで54件であり、クロスオーバー操作のおかげでより効率的なコンformationalサンプリングが実現したことが示された。
• クロスオーバー操作の平均受容率は0.26であり、システムやクロスオーバー長に依存するが、中程度の効果的交換頻度であることが示された。
• 本手法は、実験的構造に近いコンformationを効果的に生成でき、小規模タンパク質におけるコンformationalサーチの有効性が妥当であると検証された。