[論文レビュー] Complete characterization of robust perfect adaptation in biochemical reaction networks

Yuji Hirono, Ankit Gupta+1 more|arXiv (Cornell University)|Jul 14, 2023

Gene Regulatory Network AnalysisBiochemistry, Genetics and Molecular Biology被引用数 3

ひとこと要約

本稿では、反応速度定数に依存しないRPAを保証する特定のサブネットワーク構造（ラベル付きバッファリング構造）を同定することにより、生化学反応ネットワークにおける完全なロバストな正確適応（RPA）を完全に特徴付けるトポロジカルフレームワークを提示する。主な貢献は、RPAがトポロジカル不変量に起因することを示す「ロバスト適応はトポロジカルである」（RAT）原則であり、これはすべてのRPA可能なネットワークの体系的列挙と多様体への一般化を可能にする。

ABSTRACT

Perfect adaptation is a phenomenon whereby the output variables of a system can maintain certain values despite external disturbances. Robust perfect adaptation (RPA) refers to an adaptation property that does not require fine-tuning of system parameters. RPA plays a vital role for the survival of living systems in unpredictable environments. However, complex interaction patterns in biochemical systems pose a significant challenge in identifying RPA and associated regulatory mechanisms. The goal of this paper is to present a novel approach for finding all RPA properties that are realized for a generic choice of kinetics for general deterministic chemical reaction systems. This is accomplished by proving that an RPA property is represented by a subnetwork with certain topological features. This connection is exploited to show that these structures generate all kinetics-independent RPA properties, allowing us to systematically identify all RPA properties by enumerating these subnetworks. An efficient method is developed for this enumeration, and we provide a computational package for this purpose. We pinpoint the integral feedback controllers that work in concert to realize each RPA property, casting our results into the familiar control-theoretic paradigm of the Internal Model Principle. We further generalize the regulation problem to the multi-output scenario where the target values belong to a manifold of nonzero dimension, and provide a sufficient condition for this. The present work significantly advances our understanding of regulatory mechanisms that lead to RPA in endogenous biochemical systems, and it also provides rational design principles for synthetic controllers. The present results indicate that an RPA property is essentially equivalent to the existence of a "topological invariant", which is an instance of what we call the "Robust Adaptation is Topological"(RAT) principle.

研究の動機と目的

• 反応速度定数の微調整なしに、一般の決定的化学反応ネットワークにおけるすべての可能なロバストな正確適応（RPA）特性を同定すること。
• 反応速度定数に依存しないRPAのトポロジカル基準を確立すること。
• 目標値が非ゼロ次元の多様体上に位置するマルチアウトプット系へのRPAの一般化（多様体RPA）。
• ラベル付きバッファリング構造を用いて、すべてのRPA可能なネットワークトポロジの体系的列挙を可能にする計算フレームワークを提供すること。
• 積分フィードバックコントローラーを介して実装されるバッファリング構造と、制御理論的原則、特に内部モデル原理を統合すること。

提案手法

• RPAを力学的パラメータに依存せずに実現する特定のサブネットワークトポロジである「ラベル付きバッファリング構造」を定義し、その特徴を明らかにする。
• あるシステムパラメータに関してRPAが、そのようなラベル付きバッファリング構造の存在と同値であることを証明する。
• 線形代数的およびスペクトル的手法を用いて、与えられたネットワーク内のすべてのラベル付きバッファリング構造を体系的に列挙するアルゴリズムを開発する。
• 化学 Stoichiometric 行列およびその部分行列を用いて、出現する保存量や失われた保存量などのトポロジカル不変量を計算する。
• 内部モデル原理を適用して、各RPA機構がバッファリング構造を介して実装された積分フィードバックコントローラーに対応することを示す。
• 多様体RPAへの一般化のために、非ゼロ次元の多様体へのロバストな制御を満たすトポロジカル条件を導出する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 生化学的反応ネットワークにどのようなトポロジカル特徴が、反応速度定数に依存せずにロバストな正確適応を保証するか？
• RQ2 一般の反応ネットワークにおいて、すべての可能なRPA特性をどのように体系的に列挙できるか？
• RQ3 RPAの概念を単一の設定点を超えて、非ゼロ次元の多様体への制御に一般化できるか？
• RQ4 ラベル付きバッファリング構造は、制御理論的観点からどのように積分フィードバックコントローラーに対応するか？
• RQ5 保存量（出現する、失われる、または元々存在する）がRPAおよび多様体RPAの実現に果たす役割は何か？

主な発見

• 生化学的ネットワークにおけるロバストな正確適応（RPA）は、ラベル付きバッファリング構造と呼ばれる特定のトポロジカルサブネットワークの存在によって完全に特徴付けられる。
• ラベル付きバッファリング構造の存在は、質量作用則のいかなる選択に対してもRPAを保証するため、力学的パラメータに依存しないメカニズムを確立する。
• 本稿では、RPAがトポロジカル不変量の存在と同値であることを証明し、これにより「ロバスト適応はトポロジカルである」（RAT）原則を提唱する。
• すべてのラベル付きバッファリング構造を列挙するための効率的なアルゴリズムが開発され、ネットワーク内におけるすべてのRPA特性の完全な特徴付けが可能になる。
• 目標が非ゼロ次元の多様体であるマルチアウトプット系へのRPAの一般化（「多様体RPA」として命名）が行われ、十分条件としてのトポロジカル条件が提示される。
• 理論の妥当性を生物学的例（イーストのエタノール産生など）を用いて検証するため、RPAFinderという計算パッケージが実装され、出現保存量、失われた保存量、トポロジカル不変量の空間を計算する。