[論文レビュー] Deep learning is competing random forest in computational docking

Mohamed A. Khamis, Walid Gomaa+1 more|arXiv (Cornell University)|Aug 23, 2016

Computational Drug Discovery Methods被引用数 5

ひとこと要約

本研究では、PDBbind 2013データベースを用いて、深層学習（DL）およびランダムフォレスト（RF）スコアリング関数の計算的デッキング性能を評価する。DLベースのスコアリング関数は、スコアリング、ランク付け、デッキング、スクリーニングの各タスクにおいて優れた性能を示しており、特にDL_RFアンサンブルは、結合親和性予測でピアソン相関係数0.799、ネイティブポーズ同定の成功率36.0%を達成し、すべての指標で従来のRFモデルを上回った。

ABSTRACT

Computational docking is the core process of computer-aided drug design; it aims at predicting the best orientation and conformation of a small drug molecule when bound to a target large protein receptor. The docking quality is typically measured by a scoring function: a mathematical predictive model that produces a score representing the binding free energy and hence the stability of the resulting complex molecule. We analyze the performance of both learning techniques on the scoring power, the ranking power, docking power, and screening power using the PDBbind 2013 database. For the scoring and ranking powers, the proposed learning scoring functions depend on a wide range of features (energy terms, pharmacophore, intermolecular) that entirely characterize the protein-ligand complexes. For the docking and screening powers, the proposed learning scoring functions depend on the intermolecular features of the RF-Score to utilize a larger number of training complexes. For the scoring power, the DL\_RF scoring function achieves Pearson's correlation coefficient between the predicted and experimentally measured binding affinities of 0.799 versus 0.758 of the RF scoring function. For the ranking power, the DL scoring function ranks the ligands bound to fixed target protein with accuracy 54% for the high-level ranking and with accuracy 78% for the low-level ranking while the RF scoring function achieves (46% and 62%) respectively. For the docking power, the DL\_RF scoring function has a success rate when the three best-scored ligand binding poses are considered within 2 Å root-mean-square-deviation from the native pose of 36.0% versus 30.2% of the RF scoring function. For the screening power, the DL scoring function has an average enrichment factor and success rate at the top 1% level of (2.69 and 6.45%) respectively versus (1.61 and 4.84%) respectively of the RF scoring function.

研究の動機と目的

• PDBbind 2013ベンチマークを用いて、深層学習（DL）およびランダムフォレスト（RF）スコアリング関数の計算的デッキング性能を評価すること。
• スコアリング、ランク付け、デッキング、スクリーニングパワーの4つの主要なデッキング評価基準において、DLおよびRFモデルを比較すること。
• DLが、結合親和性の予測およびネイティブ結合ポーズの同定において、確立されたRFベースのスコアリング関数を上回ることを検証すること。
• 特徴工学の影響、特にエネルギー項、薬効的フォーム、および分子間特徴の組み合わせがモデル性能に与える影響を評価すること。
• DLモデルとRFモデルの一般化能力、特にトレーニングデータへの過学習の回避能力を評価すること。

提案手法

• 本研究では、広範な分子特徴を用いる：RF-Scoreの36個の分子間特徴、BALLソフトウェアの5つのエネルギー項、X-Scoreの8つの特徴、SLIDEソフトウェアの59個の薬効的フォーム特徴を、スコアリングおよびランク付けタスクに使用する。
• デッキングおよびスクリーニングタスクでは、テストセットに多数のデコイが存在するため、RF-Scoreの36個の分子間特徴のみを用いて、トレーニング複合体の数を増やす。
• L2正則化およびドロップアウトを用いた多層ニューラルネットワークを用いて、深層学習モデルをトレーニングし、過学習の緩和と一般化性能の向上を図る。
• ランダムフォレストモデルは、同じ特徴セットを用いてトレーニングし、DLモデルとの公平な比較を実現する。
• DLとRFスコアの算術平均として、DL_RFアンサンブルスコアリング関数を構築し、両モデルの長所を活かす。
• 評価指標には、スコアリングパワーのためのピアソン相関、ハイレベルおよびローレベルランク付け精度、デッキング成功のための平均二乗偏差（RMSD）、バーチャルスクリーニングのためのエンリッチメントファクターおよび上位1%での成功率を用いる。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 深層学習モデルは、計算的デッキングにおける結合親和性予測において、ランダムフォレストモデルを上回ることができるか？
• RQ2 同じタンパク質標的に結合する複数のリガンドのランク付けにおいて、DLおよびRFスコアリング関数はどのように比較されるか？
• RQ3 DLおよびRFモデルは、コンピュータ生成デコイの中からネイティブ結合ポーズを同定する成功率はどの程度か？
• RQ4 特にヒットリストの上位に真の結合体を効果的にエンリッチする能力において、DLおよびRFモデルはどの程度効果的か？
• RQ5 エネルギー項、薬効的フォーム、分子間特徴といった多様な分子特徴の使用は、DLおよびRFモデルの性能を顕著に向上させるか？

主な発見

• DL_RFスコアリング関数は、予測された結合親和性と実験的に測定された結合親和性との間にピアソン相関係数0.799を達成し、RFスコアリング関数（0.758）を上回った。
• ハイレベルランク付け（1つのタンパク質標的に上位3位のリガンドを正しくランク付け）において、DLスコアリング関数は46%の正答率を示したのに対し、RFモデルは54%であった。
• ローレベルランク付け（最良のリガンドを正しく同定）において、DLモデルは62%の正答率を示したのに対し、RFモデルは78%であった。
• デッキングパワーにおいて、DL_RFスコアリング関数は36.0%のケースでネイティブ結合ポーズを2 Å RMSD以内に同定したのに対し、RFモデルは30.2%であった。
• バーチャルスクリーニングにおいて、DLスコアリング関数は平均エンリッチメントファクター2.69および上位1%での成功率6.45%を達成し、RFモデルの1.61および4.84%を上回った。
• DLモデルはトレーニング誤差が高めであったが、テストセットでの優れた性能を示しており、これはL2正則化およびドロップアウトによる過学習の低減のおかげで、RFモデルよりも一般化性能に優れている可能性がある。