[論文レビュー] DynGFN: Towards Bayesian Inference of Gene Regulatory Networks with GFlowNets

Lazar Atanackovic, Alexander Tong+4 more|arXiv (Cornell University)|Feb 8, 2023

Gene Regulatory Network AnalysisBiochemistry, Genetics and Molecular Biology被引用数 3

ひとこと要約

DynGFNは、RNA速度データを用いて循環的依存関係と認識的不確実性を同時にモデル化するベイジアン構造学習フレームワークをGene Regulatory Networks (GRNs)に提案する。動的システムのスパース同定問題としてGRN推定を定式化し、GFlowNetsを用いて循環的グラフ上の複雑な後方分布を推定することで、合成データおよび単細胞データにおいて、不確実性の捉え方において最先端の手法を上回り、KL発散度とBayes-SHDが低くなる。

ABSTRACT

One of the grand challenges of cell biology is inferring the gene regulatory network (GRN) which describes interactions between genes and their products that control gene expression and cellular function. We can treat this as a causal discovery problem but with two non-standard challenges: (1) regulatory networks are inherently cyclic so we should not model a GRN as a directed acyclic graph (DAG), and (2) observations have significant measurement noise, so for typical sample sizes there will always be a large equivalence class of graphs that are likely given the data, and we want methods that capture this uncertainty. Existing methods either focus on challenge (1), identifying cyclic structure from dynamics, or on challenge (2) learning complex Bayesian posteriors over DAGs, but not both. In this paper we leverage the fact that it is possible to estimate the "velocity" of gene expression with RNA velocity techniques to develop an approach that addresses both challenges. Because we have access to velocity information, we can treat the Bayesian structure learning problem as a problem of sparse identification of a dynamical system, capturing cyclic feedback loops through time. Since our objective is to model uncertainty over discrete structures, we leverage Generative Flow Networks (GFlowNets) to estimate the posterior distribution over the combinatorial space of possible sparse dependencies. Our results indicate that our method learns posteriors that better encapsulate the distributions of cyclic structures compared to counterpart state-of-the-art Bayesian structure learning approaches.

研究の動機と目的

• ノイズが多く、限られた単細胞データからの遺伝子調節ネットワーク（GRN）推定において、循環的フィードバックループをモデル化し、不確実性を捉えるという二重の課題に対処すること。
• グラフ構造とシステムパラメータの後方分布を同時に推定する、完全に微分可能でエンドツーエンドのフレームワークを構築すること。
• 実験的撹乱が高コストな状況において、1つの最良のグラフではなく、妥当なGRN構造の分布をモデル化することで、頑健な因果発見を可能にすること。
• 従来の手法が非循環的構造（DAG）を仮定するか、循環系における複雑な不確実性をモデル化できないという限界を克服すること。
• 合成系および実際の単細胞RNA-seqデータを用いて、循環的GRNにおける後方分布の捉え方の有効性を実証すること。

提案手法

• DynGFNは、GFlowNetを用いてGRN構造の後方分布をモデル化し、可能な依存関係の組み合わせ空間からスパースで循環的なグラフを逐次的にサンプリングする方策を学習する。
• 遺伝子発現速度（dx/dt）の推定にRNA速度データを活用し、GRN推定をドリフト関数が調節的相互作用をモデル化する動的システムのスパース同定問題として扱う。
• ハイパーネットワークを用いて、推定されたグラフ構造Gに条件付けられたシステムパラメータ（θ）の後方分布をモデル化し、エンドツーエンドの微分可能性を実現する。
• 観測された動的データ（x, dx）をGとθがどの程度うまく説明できるかを評価するスコア関数を用いて、グラフ構造とパラメータの後方分布を同時に最適化する。
• GFlowNetsを用いることで、後方分布に対する制限的なパrametric仮定を回避し、組み合わせ的構造上の複雑で離散的な分布を自然にモデル化できる。
• データ適合度（例：負の対数尤度）に基づく報酬信号を用いた強化学習により訓練され、大規模なグラフの同値類におけるスケーラブルな後方分布推定が可能になる。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 ノイズが多く、限られたデータ条件下で、不確実性を循環的遺伝子調節ネットワーク（GRN）に効果的にモデル化できるか？
• RQ2 RNA速度データを活用することで、GRN推定における循環的調節構造の同定性が向上するか？
• RQ3 離散的で循環的なグラフ構造の後方分布推定にGFlowNetsを用いることで、従来のDAGベースのベイジアン手法に比べて不確実性の定量化が向上するか？
• RQ4 合成データおよび実際の単細胞データにおいて、DynGFNは真のGRN構造の後方分布を、最先端のベースラインと比較してどの程度うまく捉えられるか？
• RQ5 本手法は現実的な生物学的システムにどの程度スケーラブルか？また、現在の実装における主なボトル neck は何か？

主な発見

• 81個の許容可能なグラフを持つ5次元の合成動的システムにおいて、ℓ-DynGFNはBayes-SHDが3.3 ± 0.4、KL発散度が44.98 ± 18.60を達成し、構造回復は類似していたものの、不確実性モデル化においてℓ-DynBCD（Bayes-SHD: 2.6 ± 0.1、KL: 321.95 ± 3.34）を顕著に上回った。
• h-DynGFNは、全モデルの中で最小のKL発散度（39.82 ± 28.05）と中程度のBayes-SHD（5.1 ± 1.2）を達成し、優れた後方分布近似と良好なデータ適合度を両立していることが示された。
• h-DynDiBS や h-DynBCD といったベースラインと比較して、AUC（0.58–0.59）が向上し、NLLが低く抑えられたことから、より良い一般化性能と後方分布のキャリブレーションが得られた。
• 単細胞線維芽細胞データセットにおいて、DynGFNは細胞周期に伴う遺伝子間の相関をより高く捉えており、潜在的な生物学的ダイナミクスのモデル化が向上し、ノイズの影響が軽減されたことが示された。
• 結果から、DAG中心のベイジアンベースラインとは異なり、DynGFNは循環的構造における真の後方分布をよりよく要約できていることが明らかになった。後者では、高い不確実性にもかかわらず、しばしば1つのグラフに収束してしまう。
• 性能は優れているものの、グラフ探索空間の指数的増大によりスケーラビリティに制限があり、現時点では低次元システム（5〜20変数）に限定されている。