[論文レビュー] Global existence for a degenerate haptotaxis model of tumor invasion under the go-or-grow dichotomy hypothesis

Anna Zhigun, Christina Surulescu+1 more|arXiv (Cornell University)|May 30, 2016

Mathematical Biology Tumor Growth参考文献 22被引用数 6

ひとこと要約

本稿は、移動・増殖の二択（go-or-grow）仮説の下で、組織依存の拡散とハプトタクシスを伴う、腫瘍侵襲を記述する退化型ハプトタクシスモデルを提案する。動的移動性と増殖性の腫瘍細胞を区別するため、組織依存の拡散とハプトタクシスを有するPDE-ODE-ODE系を用いる。弱解のグローバル存在を確立し、複雑な腫瘍形態と表現型のスイッチングを再現可能なモデルの能力を示す。

ABSTRACT

We propose and study a strongly coupled PDE-ODE-ODE system modeling cancer cell invasion through a tissue network under the go-or-grow hypothesis asserting that cancer cells can either move or proliferate. Hence our setting features two interacting cell populations with their mutual transitions and involves tissue-dependent degenerate diffusion and haptotaxis for the moving subpopulation. The proliferating cells and the tissue evolution are characterized by way of ODEs for the respective densities. We prove the global existence of weak solutions and illustrate the model behaviour by numerical simulations in a two-dimensional setting.

研究の動機と目的

• 移動・増殖の二択（go-or-grow）仮説の下での腫瘍侵襲ダイナミクスをモデル化すること。
• 細胞外マトリックス（ECM）の生物学的制約を反映する、組織依存の退化型拡散およびハプトタクシスを、移動性サブプールに組み込むこと。
• 非線形かつ退化型の拡散および非定数のハプトタクシス感受性を有する、非線形なPDE-ODE-ODE系の弱解のグローバル存在を解析すること。
• 2次元での数値シミュレーションを通じて、生物学的妥当性を検証し、複雑な腫瘍パターンおよび表現型の遷移を示すこと。

提案手法

• 動的移動性腫瘍細胞を記述する退化型放物型PDEと、増殖性細胞および細胞外マトリックス（ECM）密度を記述するODEを結合するシステムを構築する。
• ECM密度に比例する退化型拡散を用いて移動性をモデル化し、低組織領域では拡散がゼロとなるように保証する。
• ECM密度に依存する非線形感受性関数を有するハプトタクシス項を導入し、マトリックス勾配に沿った細胞移動を誘導する。
• 局所的条件に基づく、動的移動性と増殖性表現型間の相互変換をODEで記述する。
• 弱形式とコンパクト性の議論を用いて、有界かつ滑らかな領域における弱解の存在を証明する。
• 非線形積項の極限処理を扱うために、一様可積分性および弱・ほとんど everywhere 収束の補題（例：補題A.2）を用いる。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 非線形的かつ退化型の拡散を有する退化型ハプトタクシスモデルにおいて、移動・増殖の二択ダイナミクスが、弱解のグローバル存在を保証できるか。
• RQ2 拡散の組織依存的退化性が、腫瘍細胞の空間的分布および表現型スイッチングに与える影響は何か。
• RQ3 本モデルが、浸潤的拡散、指状拡がり、および一時的な細胞アレイといった生物学的に観察された腫瘍パターンをどれほど正確に再現できるか。
• RQ4 非定数のハプトタクシス感受性関数が、細胞移動および腫瘍形態に果たす役割は何か。
• RQ5 本系は、低組織領域における表現型スイッチングと持続的細胞移動をシミュレートするのに十分なロバストネスを有しているか。

主な発見

• 著者らは、移動・増殖の二択仮説の下で、提案された退化型ハプトタクシスモデルの弱解のグローバル存在を証明した。
• モデルは生物学的に妥当な挙動を示す：移動性細胞は、組織密度が低い領域に到達すると移動を停止し、増殖性に転換する。
• 数値シミュレーションにより、浸潤的パターン、指状拡がり、一時的な細胞島の形成を含む複雑な腫瘍形態が再現された。
• 拡散係数の退化性により、細胞外マトリックスが存在しない領域では動的移動性細胞が拡散しなくなり、生物学的制約と整合する。
• ECM密度に非線形的に依存するハプトタクシス感受性関数により、マトリックス勾配に沿った指向的移動が可能となり、空間的現実性が向上した。
• 本系は、実験的観察と整合する動的移動性と増殖性状態間の持続的表現型スイッチングを支持している。