[論文レビュー] Motif Identification using CNN-based Pairwise Subsequence Alignment Score Prediction

Ethan Jacob Moyer, Anup Das|arXiv (Cornell University)|Jan 21, 2021

Genomics and Phylogenetic Studies参考文献 25被引用数 4

ひとこと要約

本稿では、Jaccard係数に基づく新しい$S_{\theta}$指標を用いてモチーフ位置の正確さを評価する、1次元畳み込みニューラルネットワーク（1D CNN）モデルを提案する。このモデルは、最もクリアなデータセットで1ベース・ペアのスライド幅において、99.3％のトップ15モチーフ同定精度を達成し、生物学的に関連するレギュラトリ領域を高精度に検出できることを示している。

ABSTRACT

A common problem in bioinformatics is related to identifying gene regulatory regions marked by relatively high frequencies of motifs, or deoxyribonucleic acid sequences that often code for transcription and enhancer proteins. Predicting alignment scores between subsequence k-mers and a given motif enables the identification of candidate regulatory regions in a gene, which correspond to the transcription of these proteins. We propose a one-dimensional (1-D) Convolution Neural Network trained on k-mer formatted sequences interspaced with the given motif pattern to predict pairwise alignment scores between the consensus motif and subsequence k-mers. Our model consists of fifteen layers with three rounds of a one-dimensional convolution layer, a batch normalization layer, a dense layer, and a 1-D maximum pooling layer. We train the model using mean squared error loss on four different data sets each with a different motif pattern randomly inserted in DNA sequences: the first three data sets have zero, one, and two mutations applied on each inserted motif, and the fourth data set represents the inserted motif as a position-specific probability matrix. We use a novel proposed metric in order to evaluate the model's performance, $S_α$, which is based on the Jaccard Index. We use 10-fold cross validation to evaluate out model. Using $S_α$, we measure the accuracy of the model by identifying the 15 highest-scoring 15-mer indices of the predicted scores that agree with that of the actual scores within a selected $α$ region. For the best performing data set, our results indicate on average 99.3% of the top 15 motifs were identified correctly within a one base pair stride ($α= 1$) in the out of sample data. To the best of our knowledge, this is a novel approach that illustrates how data formatted in an intelligent way can be extrapolated using machine learning.

研究の動機と目的

• 深層学習を用いてDNA k-mersとモチーフパターン間のペアワイズ一致スコアを予測することで、遺伝子レギュラトリオン領域におけるモチーフ同定を改善すること。
• 変動する突然変異率と確率的モチーフ表現を有する配列において、生物学的に有意なモチーフを検出する課題に対処すること。
• トップスコアのk-mersの位置正確さを捉える新しい評価指標$S_{\alpha}$を開発し、回帰タスクにおける標準的なMSEの限界を克服すること。
• 知的なデータフォーマットにより、複雑なまたは変異を伴うモチーフでさえも、1D CNNを用いて効果的にモチーフパターンの外挿が可能であることを示すこと。

提案手法

• 15層の1D CNNアーキテクチャは、3ラウンドの1次元畳み込み、バッチ正規化、全結合層、1次元最大プーリングを用いて、モチーフパターンと交互に配置されたk-mers配列を処理する。
• モデルは、4つの合成データセット上で平均二乗誤差（MSE）損失を用いて訓練される：突然変異なしのデータセット、1つの突然変異を含むデータセット、2つの突然変異を含むデータセット、および位置特異的確率行列（PPM）を用いたデータセット。
• 各データサンプルは、1,000 bpの配列から抽出された986個の重複する15-mersで構成され、BioPythonのローカルアラインメントアルゴリズムを用いて一致スコアが計算される。
• $S_{\alpha}$指標は、$\alpha$-ベースペアの窓内において、トップ15の予測された15-mersインデックスと実際のモチーフ位置インデックスとの間のJaccard類似度を測定することで、モデルの性能を評価する。
• 汎化性能を確保するため、10分割交差検証が用いられ、多様なモチーフパターンと突然変異レベルにわたってモデルの堅牢性を評価する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 突然変異を伴うか、確率的表現で表されたモチーフに対しても、1D CNNがDNA k-mersとモチーフパターン間のペアワイズ一致スコアを効果的に予測できるか？
• RQ2 $S_{\alpha}$指標は、MSEのような標準的な回帰指標に比べて、モチーフ位置の正確さをどのように改善しているか？
• RQ3 モチーフの複雑さが増すと、例えば複数の突然変異やPPM表現を伴う場合、モデルの性能はどの程度低下するか？
• RQ4 各配列におけるモチーフ頻度が変動する場合でも、モデルはトップ15スコアの15-mersを高い精度で同定し続けられるか？

主な発見

• 突然変異なしの最もクリアなデータセットでは、平均$S_{1}$スコアが99.3％に達し、トップ15の予測された15-mersのうち99.3％が1ベース・ペアのスライド幅内で実際のモチーフ位置と一致していることを示している。
• $S_{\alpha}$指標は$\alpha$とともに単調増加する傾向を示しており、わずかな誤差許容範囲を許容することで再現率が向上するが、精度は損なわれないことを示している。
• PPMベースのデータセットでは性能が著しく低下しており、確率的モチーフ表現は決定的または突然変異を伴うコンSENSUSモチーフよりも検出が困難であることが示された。
• モデルの精度は$\alpha = 5$を過ぎると頭打つようになり、この範囲を超えると追加の誤差許容範囲が正しいモチーフ位置の同定にほとんど利益をもたらさないことが示された。
• $S_{\alpha}$指標はMSEよりも位置正確さを捉えるのに優れており、特にスコア回帰よりも順位付けと位置特定が重要となる高精度なモチーフ検出タスクにおいて顕著である。