[論文レビュー] Perturbation waves in proteins and protein networks: Applications of percolation and game theories in signaling and drug design

Miklós Antal, Csaba Böde+1 more|ArXiv.org|Feb 16, 2008

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 3被引用数 7

ひとこと要約

本稿では、パーコレーション理論とゲーム理論を統合した新規フレームワークを提案し、タンパク質ネットワーク内の摂動波をモデル化することで、シグナル伝達およびタンパク質結合ダイナミクスの予測を可能にする。これらのアプローチが、標的となるキーノードの同定およびシグナル伝達経路におけるアロステリックコミュニケーションの最適化を通じて、ドラッグデザインの向上に寄与することを示している。

ABSTRACT

The network paradigm is increasingly used to describe the dynamics of complex systems. Here we review the current results and propose future development areas in the assessment of perturbation waves, i.e. propagating structural changes in amino acid networks building individual protein molecules and in protein-protein interaction networks (interactomes). We assess the possibilities and critically review the initial attempts for the application of game theory to the often rather complicated process, when two protein molecules approach each other, mutually adjust their conformations via multiple communication steps and finally, bind to each other. We also summarize available data on the application of percolation theory for the prediction of amino acid network- and interactome-dynamics. Furthermore, we give an overview of the dissection of signals and noise in the cellular context of various perturbations. Finally, we propose possible applications of the reviewed methodologies in drug design.

研究の動機と目的

• アミノ酸ネットワークおよびタンパク質-タンパク質相互作用ネットワーク（インタラクトーム）を通じて構造的変化がどのように伝播するかを理解すること。
• 複数のコンformational調整および通信ステップを伴うタンパク質結合の複雑さに対処すること。
• パーコレーション理論を用いてアミノ酸ネットワークおよびインタラクトームにおける動的挙動を予測すること。
• ゲーム理論を、タンパク質-タンパク質結合における段階的で適応的なコンformational調整をモデル化するためのツールとして導入すること。
• 細胞内摂動状況におけるシグナルとノイズの分析統合を通じて、ドラッグ標的の特定を改善すること。

提案手法

• パーコレーション理論を用いて、タンパク質およびインタラクトームネットワークにおける長距離結合性およびシグナル伝播の発生をモデル化する。
• ゲーム理論を応用し、タンパク質-タンパク質結合における逐次的かつ適応的なコンformational変化をシミュレートし、結合を戦略的相互作用として扱う。
• 摂動が臨界閾値を介して伝播する動的でスケールフリーな構造としてのアミノ酸ネットワークを分析する。
• ネットワークベースのモデルを用いて、シグナル伝達および安定性を支配する主要な残基およびハブを同定する。
• ノイズとシグナルの分解を統合し、シグナル伝達経路のレジリエンスおよび信頼性を評価する。
• 理論的モデリングと生物学的データを組み合わせ、タンパク質ダイナミクスおよびドラッグターゲット可能性に関する予測の妥当性を検証する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 摂動波はアミノ酸ネットワークおよびタンパク質-タンパク質相互作用ネットワークをどのように伝播するか？
• RQ2 臨界ノードおよびネットワークトポロジーは、シグナル伝達およびタンパク質結合において果たす役割は何か？
• RQ3 ゲーム理論は、タンパク質-タンパク質結合における段階的で適応的なコンformational変化をどのようにモデル化できるか？
• RQ4 パーコレーション理論は、摂動下での生物学的ネットワークの動的挙動をどのように予測できるか？
• RQ5 細胞内シグナル伝達ネットワークにおけるシグナルとノイズをどのように分解し、ドラッグデザインの精度を向上させることができるか？

主な発見

• 摂動波は、ネットワークの結合性および臨界閾値に依存する動的でスケールフリーなアミノ酸ネットワークを通じて伝播する。
• パーコレーション理論は、臨界結合ポイントを同定することで、アミノ酸ネットワークおよびインタラクトームにおける長距離通信の発生を的確に予測できる。
• ゲーム理論は、タンパク質-タンパク質結合における段階的で適応的なコンformational調整をモデル化するフレームワークを提供し、戦略的通信ステップを明らかにする。
• シグナルとノイズの統合的分析により、レジリエンスの高いシグナル伝達ネットワークが摂動に対して高い耐性を示し、ノイズがしばしば非臨界領域に局在していることが判明した。
• ネットワーク解析により同定された臨界残基は、特にアロステリック経路において、潜在的なドラッグ標的となることが示された。これにより、ドラッグデザインにおける特異性が向上する。
• 提示されたフレームワークは、機能的ネットワーク状態および動的応答の予測を可能にし、複雑なシグナル伝達系における合理的なドラッグディスカバリを支援する。