[論文レビュー] Redundancies in Large-scale Protein Interaction Networks

Manoj P. Samanta, Shoudan Liang|arXiv (Cornell University)|Mar 7, 2003

Bioinformatics and Genomic Networks被引用数 8

ひとこと要約

この論文は、ランダムな確率よりも著しく多くの共通の相互作用パートナーを持つタンパク質対を同定することで、大規模なタンパク質相互作用ネットワークにおいて生物学的に意味のある機能的関連性を特定する統計的手法を提案する。この手法により、*S. cerevisiae* において2,833の高信頼性の機能的関連性が同定され、2-ハイブリッドデータに高い偽陽性率が存在する中でも、81個の未アノテートタンパク質の機能を高い正確性で予測可能である。

ABSTRACT

Understanding functional associations among genes discovered in sequencing projects is a key issue in post-genomic biology. However, reliable interpretation of the protein interaction data has been difficult. In this work, we show that if two proteins share significantly larger number of common interaction partners than random, they have close functional associations. Analysis of publicly available data from Saccharomyces cerevisiae reveals more than 2800 reliable functional associations, 29% of which involve at least one unannotated protein. By further analyzing these associations, we derive tentative functions for 81 unannotated proteins with high certainty.

研究の動機と目的

• 後ゲノム生物学におけるノイズの多い高スループットタンパク質相互作用データの解釈の課題に対処すること。
• 共有相互作用パートナーの統計的有意性を用いて、タンパク質間の信頼性の高い機能的関連性を同定すること。
• *Saccharomyces cerevisiae* の未アノテートタンパク質の機能をネットワークベースの推論により予測すること。
• 偽陽性に対して強く、タンパク質結合性の度数バイアスに敏感でない手法を開発すること。
• 大規模な相互作用ネットワークから機能モジュールを特定し、未知のタンパク質複合体を発見すること。

提案手法

• 測定されたネットワーク内のタンパク質対の共通の相互作用パートナー数を、同じサイズとパワー則的接続性を持つランダム化ネットワーク内のものと比較する。
• 特定の数の共有パートナーがランダムに発生する確率を統計的検定で計算し、その確率の順に全タンパク質対をランク付けする。
• ランダム共起の確率が非常に低いとされる10⁻⁸のしきい値を適用し、強い機能的関連性を示すタンパク質対を選択する。
• 高有意性のタンパク質対をクラスタリングすることで機能モジュールを構築し、機能的に関連するタンパク質が密なサブネットワークを形成すると仮定する。
• SGDデータベースの既知の機能的複合体との照合により、予測の妥当性を検証する。
• ユーザーがさまざまな有意水準しきい値で関連性やモジュールを探索できるインタラクティブなウェブツールを提供する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 共通の相互作用パートナーが著しく多いタンパク質対は、信頼性の高い機能的関連性を推定するために利用可能か？
• RQ2 2-ハイブリッドデータに高い偽陽性率が存在する中でも、この手法は既知の機能モジュールをどの程度回復できるか？
• RQ3 このアプローチは、未アノテートタンパク質の機能を高い信頼性で予測できるか？
• RQ4 この手法はランダムノイズやスケールフリー構造のようなネットワーク構造のアーチファクトに対してどの程度頑健か？
• RQ5 この手法は、未知の未特徴化タンパク質複合体や経路を明らかにできるか？

主な発見

• この手法により、*S. cerevisiae* において2,833の高信頼性の機能的関連性が同定され、そのうち852個のタンパク質が関与しており、29％のペアに少なくとも1つの未アノテートタンパク質が含まれていた。
• データセットに50％のランダム相互作用を追加しても、元の高有意性関連性の約90％が回復され、偽陽性に対して高い頑健性を示した。
• 2,833の関連性のうち、上位100ペアの95％が類似した機能を持つタンパク質を含んでおり、この手法の生物学的妥当性が裏付けられた。
• 関連性から導かれた機能モジュールでは、163個中149個（約92％）のメンバーが同じ機能的複合体または経路にアノテートされていた。
• この手法により、81個の未アノテートタンパク質の機能が高信頼性で予測され、そのうち22/23の予測がSGDデータベースで後で確認された。
• 2つの新しいモジュールが同定され、アクチン細骨格の整列やrRNA処理に関与している可能性があると示唆され、実験的検証の対象となる新しい生物学的複合体を示唆した。