[論文レビュー] Statistical interpretations and new findings on Variation in Cancer Risk Among Tissues

Robert Noble, Oliver Kaltz+1 more|arXiv (Cornell University)|Feb 3, 2015

Cancer Genomics and Diagnostics参考文献 21被引用数 3

ひとこと要約

本研究は、2015年TomasettiおよびVogelsteinのデータを再分析し、がんリスクの変動要因として、幹細胞数（臓器のサイズ）と幹細胞分裂レートの独立した影響を分離した。両要因ががん発生率の有意な変動を独立して説明することが判明し、発がん原因物質や疾患関連のがんを除いた場合、リスクが約0.6％で飽和する傾向を示した。残りの変動の大部分は解剖学的部位によって説明され、進化的に影響を受ける組織特異的防御機構の存在を示唆している。

ABSTRACT

Tomasetti and Vogelstein (2015a) find that the incidence of a set of cancer types is correlated with the total number of normal stem cell divisions. Here, we separate the effects of standing stem cell number (i.e., organ or tissue size) and per stem cell lifetime replication rate. We show that each has a statistically significant and independent effect on explaining variation in cancer incidence over the 31 cases considered by Tomasetti and Vogelstein. When considering the total number of stem cell divisions and when removing cases associated with disease or carcinogens, we find that cancer incidence attains a plateau of approximately 0.6% incidence for the cases considered by these authors. We further demonstrate that grouping by anatomical site explains most of the remaining variation in risk between cancer types. This new analysis suggests that cancer risk depends not only on the number of stem cell divisions but varies enormously ($\\sim$10,000 times) depending on the stem cell's environment. Future research should investigate how tissue characteristics (anatomical site, type, size, stem cell divisions) explain cancer incidence over a wider range of cancers, to what extent different tissues express specific protective mechanisms, and whether any differential protection can be attributed to natural selection.

研究の動機と目的

• 臓器のサイズ（幹細胞数）と幹細胞分裂レートが、がん発生率の変動に果たす独立した寄与を解明すること。
• 全幹細胞分裂回数とがんリスクの強い相関が、組織環境や防御機構といった根本的な生物学的要因を隠しているかどうかを評価すること。
• 幹細胞数と分裂レートを考慮した後も、残存するがんリスクの変動を解剖学的部位がどの程度説明できるかを検証すること。
• これらの発見が、がん抑制の進化的理論およびヒト組織における自然選択の意義に与える影響を評価すること。

提案手法

• がん発生率を従属変数として、対数変換された幹細胞数（s）と1幹細胞あたりの生涯的増殖レート（d）を予測変数とする、複数重回帰分析を実施。
• 調整済み決定係数（R²）を用いて、sを制御した上でのdの寄与、および逆にdを制御した上でのsの寄与を、部分回帰分析により分離。
• がん発生率が全幹細胞分裂回数が高くなると飽和するかを検証するため、パラメータを非線形関数に適合させる「飽和モデル」を適用。
• 膵臓、骨、腸など、解剖学的部位ごとにがんをグループ化し、1回の幹細胞分裂あたりのがんリスクを部位別に評価。
• 重回帰モデルからの残差分析を用いて、sとdの影響を分離する統計的補正を実施。
• エクストラリスクスコア（ERS）を評価し、発がん原因物質に起因すると考えられるがんの簡易分類と照合することで、元の研究結果との整合性を検証。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 幹細胞数と分裂レートが、組織ごとのがん発生率の変動に、どの程度独立して寄与するか。
• RQ2 発がん原因物質や疾患由来のがんを除いた場合、がん発生率が特定のレベルで飽和するか。
• RQ3 幹細胞数と分裂レートを考慮した後も、残存するがんリスクの変動のうち、どの程度が解剖学的部位によって説明されるか。
• RQ4 組織特異的防御機構が、解剖学的部位ごとの幹細胞分裂あたりのがんリスクの差を説明できるか。
• RQ5 自然選択が、ヒトの組織に特異的ながん抑制機構を進化的に形成した可能性はどの程度か。

主な発見

• 幹細胞数（臓器のサイズ）は、分裂レートとは独立して、がん発生率の変動のおよそ50％を説明する。
• 幹細胞数を制御した後も、分裂レートは統計的に有意かつ独立したリスク変動の一部を説明する。
• 発がん原因物質や疾患由来のがんを除いた場合、全幹細胞分裂回数を考慮すると、がん発生率は約0.6％で飽和する。
• 残りのがんリスクの変動の大部分は解剖学的部位によって説明され、各部位は独自のがんリスク（1回の幹細胞分裂あたり）を示す。
• 1回の幹細胞分裂あたりのがんリスクは、異なる解剖学的部位間で最大10,000倍の差を示し、強力な組織特異的防御機構の存在を示唆する。
• データから、自然選択が、全幹細胞分裂回数が非常に多い組織において特にがん抑制機構を進化させた可能性が示唆される。