[論文レビュー] The human brain's network architecture is genetically encoded by modular pleiotropy

Maxwell A. Bertolero, Ann S. Blevins+6 more|arXiv (Cornell University)|May 18, 2019

Functional Brain Connectivity StudiesNeuroscience参考文献 56被引用数 17

ひとこと要約

本研究は、人間の脳のネットワーク構造がモジュラー多效性を通じて遺伝的に規定されていることを明らかにした。異なる遺伝子群がモジュラー脳ネットワークの結合性を制御する一方、統合的機能を果たすコネクタハブ（統合領域）は、重複しない遺伝子群からの多効性遺伝子に依存する。研究結果は、脳ネットワークのコミュニティが遺伝的境界に対応しており、遺伝的マップを用いた脳の発達、進化、疾患の理解に新たな枠組みを提供する。

ABSTRACT

For much of biology, the manner in which genotype maps to phenotype remains a fundamental mystery. The few maps that are known tend to show modular pleiotropy: sets of phenotypes are determined by distinct sets of genes. One key map that has evaded discovery is that of the human brain's network architecture. Here, we determine the form of this map for gene coexpression and single nucleotide polymorphisms. We discover that mostly non-overlapping sets of genes encode the connectivity of brain network modules (or so-called communities), suggesting that brain network communities demarcate genetic transitions. We find that these clean boundaries break down at connector hubs, whose integrative connectivity is encoded by pleiotropic genes from mostly non-overlapping sets. Broadly, this study opens fundamentally new directions in the study of genetic encoding of brain development, evolution, and disease.

研究の動機と目的

• 人間の脳のネットワーク構造の背後にある遺伝的基盤を解明すること。
• 遺伝子発現および遺伝的変異が特定の脳ネットワークモジュールにマッピングされるかどうかを特定すること。
• 異なるモジュールにそれぞれ異なる遺伝子群が関与するモジュラー多効性の仕組みが、脳ネットワークの遺伝的規定に従っているかどうかを調査すること。
• コネクタハブ（高頻度に接続される領域）が遺伝的規定において他のネットワークモジュールとどのように異なっているかを検討すること。
• ゲノタイプから脳ネットワーク表現型へのリンクを確立する基盤マップを構築し、脳の発達および疾患に関する理解を深めること。

提案手法

• 神経画像データから得られた構造的および機能的脳ネットワークにグラフ理論を適用し、モジュラーコミュニティおよびコネクタハブを同定した。
• アレン・ヒューマン・ブレイン・アトラスの遺伝子共発現ネットワークを用いて、脳領域全体における遺伝子発現パターンをマッピングした。
• フェラデルフィア神経発達コhortからの単一ヌクレオチド多型（SNPs）を脳ネットワークのトポロジーにマッピングした。
• 統計的手法を用いて、異なるネットワークモジュールを規定する遺伝子群が重複しないことを検証し、遺伝的モジュラリティを評価した。
• 特にコネクタハブにおいて、複数のネットワーク特徴に関連する遺伝子を同定することで多効性を定量化した。
• パーミュテーションテストおよびネットワークベースの統計を用いて、遺伝的関連性とネットワーク構造との有意性を検証した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 遺伝子発現および遺伝的変異の観点から、異なる脳ネットワークモジュールはどのように遺伝的に規定されているか？
• RQ2 異なるネットワークモジュールに関連する遺伝子群が、どの程度非重複的な遺伝的寄与を示すか？
• RQ3 高頻度に接続される領域（コネクタハブ）は、遺伝的多効性の観点から、他のネットワークモジュールとどのように異なるか？
• RQ4 人間の脳ネットワークの遺伝的構造にモジュラー多効性の証拠があるか？
• RQ5 共発現およびSNPデータを用いて、ゲノタイプから脳ネットワークトポロジーへの体系的マッピングを特定できるか？

主な発見

• 異なる脳ネットワークモジュールの結合性を規定する遺伝子群は、ほとんど重複しない独立した遺伝子群であり、モジュラーな遺伝的制御を示している。
• 複数のモジュールを統合するコネクタハブは、重複しない遺伝子群から抽出された多効性遺伝子によって遺伝的に規定されており、統合的機能に特有の遺伝的メカニズムが存在することを示唆している。
• 脳ネットワークの遺伝的構造はモジュール間で明確な境界を示しており、モジュール間での遺伝的重複は最小限に抑えられている。
• 遺伝的変異（SNPs）および遺伝子共発現パターンの両方が、モジュラーなネットワーク構造と強く関連しており、トポロジーの強固な遺伝的規定を裏付けている。
• コネクタハブにおける遺伝的モジュラリティの崩壊は、多効性が統合的機能を可能にする遷移領域を示している。
• 本研究は、遺伝的変異と脳ネットワーク構造との直接的な関連を確立し、神経ゲノム研究の今後の研究に基盤マップを提供した。