[論文レビュー] The kinetic space of multistationarity in dual phosphorylation

Elisenda Feliu, Nidhi Kaihnsa+2 more|arXiv (Cornell University)|Jan 22, 2020

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 41被引用数 4

ひとこと要約

本稿は、細胞シグナリングにおける基本的モチーフである二重リン酸化サイクルにおける多安定性を可能にする力学的パラメータ空間を、高度な代数幾何学的手法を用いて完全に特徴付けている。多安定性領域と単安定性領域の両方が経路連結であることを証明し、従来の基準が不確かであった長年の未解決事例を解消した。

ABSTRACT

Multistationarity in molecular systems underlies switch-like responses in cellular decision making. Determining whether and when a system displays multistationarity is in general a difficult problem. In this work we completely determine the set of kinetic parameters that enable multistationarity in a ubiquitous motif involved in cell signaling, namely a dual phosphorylation cycle. In addition we show that the regions of multistationarity and monostationarity are both path connected. We model the dynamics of the concentrations of the proteins over time by means of a parametrized polynomial ordinary differential equation (ODE) system arising from the mass-action assumption. Since this system has three linear first integrals defined by the total amounts of the substrate and the two enzymes, we study for what parameter values the ODE system has at least two positive steady states after suitably choosing the total amounts. We employ a suite of techniques from (real) algebraic geometry, which in particular concern the study of the signs of a multivariate polynomial over the positive orthant and sums of nonnegative circuit polynomials.

研究の動機と目的

• 質量作用則の下で12個の速度定数を有するパラメータ化された多項式常微分方程式系として、二重リン酸化サイクルにおける多安定性を可能にする力学的パrameterの集合を完全に特定すること。
• 従来の有理関数 $a(\kappa)$ と $b(\kappa)$ が多安定性を分類できなかったパrameter空間における未解決事例を解消すること。
• 多安定性領域および単安定性領域の位相的性質、特にそれらの経路連結性を確立すること。
• 正のオルソント上での多変数多項式の符号パターンを分析するため、実代数幾何学の高度な技術を応用すること。
• 標準的なシグナリングモチーフにおいて複数の正の平衡状態を可能にするパラメータ領域を完全かつ数学的に厳密に特徴付けすること。

提案手法

• 質量作用則の下で12個の速度定数を有するパラメータ化された多項式常微分方程式系としてシステムをモデル化する。
• 全基質、キナーゼ、リン酸化酵素の3つの線形最初積分を活用し、全量パラメータでパrameter化された不変部分空間にシステムを簡約化する。
• 非負の巡回多項式の和（SONC）および正のオルソント上での多変数多項式の符号解析を用いて、平衡状態の重複度を研究する。
• 円筒代数的分解（CAD）およびニュートン多面体解析を用いて、パラメータ空間における臨界多項式の符号を検討する。
• スケーリング変換を用いた明示的経路を構築することで、多安定性領域および単安定性領域の経路連結性を証明する。
• パラメータ写像 $\pi$ の構造を活用し、8次元の簡約パラメータ空間からの経路連結性を、12次元の全力学的空間に持ち上げる。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 12個の力学的速度定数のうち、どの値の組み合わせにおいて二重リン酸化サイクルが多安定性を示すか？
• RQ2 多安定性を可能にするパラメータ領域の位相的構造は何か—具体的には、それは経路連結であるか？
• RQ3 SONC やニュートン多面体といった代数幾何学的手法を、生化学的ネットワークにおける平衡状態方程式の符号パターンを分析するためにどのように応用できるか？
• RQ4 従来未解決であったケース $a(\kappa) \geq 0, b(\kappa) < 0$ は、高度な実代数幾何学を用いて解消可能か？
• RQ5 パラメータ写像 $\pi$ による多安定性領域の逆像は、12次元の全力学的空間 $\mathbb{R}_{>0}^{12}$ においても経路連結性を保つのか？

主な発見

• 本稿は、二重リン酸化サイクルにおける多安定性を可能にする力学的パラメータの集合を完全に特徴付け、長年の未解決問題を解決した。
• 多安定性を可能にするパラメータ領域は、8次元の簡約パラメータ空間 $\mathbb{R}_{>0}^8$ において経路連結であり、この性質は12次元の全力学的空間に持ち上がる。
• 単安定性領域についても経路連結性が証明され、多安定性領域および単安定性領域の両方が位相的に良好な性質を有することが確認された。
• 解析により、未解決だったケース $a(\kappa) \geq 0, b(\kappa) < 0$ は多安定性を生じないことが確認され、パラメータ領域の分類が完全に完了した。
• パラメータ写像 $\pi$ による多安定性領域の逆像が、$\mathbb{R}_{>0}^{12}$ においても経路連結であることが、写像の連結なファイバーのおかげで示された。
• ニュートン多面体および巡回多項式技術の使用により、平衡状態方程式における重要な符号パターンが的確に同定され、完全な分類が可能となった。