[論文レビュー] Utilising Deep Learning and Genome Wide Association Studies for Epistatic-Driven Preterm Birth Classification in African-American Women

Paul Fergus, Casimiro Curbelo Montañez+3 more|arXiv (Cornell University)|Jan 6, 2018

Preterm Birth and Chorioamnionitis参考文献 27被引用数 3

ひとこと要約

本研究では、GWASデータを用いてアフリカ系アメリカ人の早産分類のためのSNP間の高次エピスタシス相互作用を検出する、スタックドオートエンコーダーを活用したディープラーニングフレームワークを提案する。4,666個のSNPを潜在表現に圧縮することで、AUC（0.9825）とF1スコアに類似した性能を達成し、従来のGWASが見逃す複雑な遺伝的相互作用を明らかにできる可能性を示している。

ABSTRACT

Genome Wide Association Studies (GWAS) are used to identify statistically significant genetic variants in case-control studies. GWAS typically use a p-value threshold of 5 x 10-8 to identify highly ranked single nucleotide polymorphisms (SNPs). However, evidence has shown that many of these are, in fact, false positives. Using lower p-values it is possible to to investigate the joint epistatic interactions between SNPs and provide better insights into phenotype expression. However, computational complexity is increased exponentially as a function of higher-order combinations. In this paper, we propose a novel framework, based on nonlinear transformations of combinatorically large SNP data, using stacked autoencoders, to identify higher-order SNP interactions. We focus on the challenging problem of classifying preterm births. Evidence suggests that this complex condition has a strong genetic component with unexplained heritability reportedly between 20%-40%. This claim is substantiated using a GWAS data set, obtained from dbGap, which contains predominantly urban low-income African-American women who had normal deliveries (between 37 and 42 weeks of gestation) and preterm deliveries (less than 37 weeks of gestation). Latent representations from original SNP sequences are used to initialize a deep learning classifier before it is fine-tuned for classification tasks (term and preterm births). The complete network models the epistatic effects of major and minor SNP perturbations. All models are evaluated using standard binary classifier performance metrics. The findings show that important information pertaining to SNPs and epistasis can be extracted from 4666 raw SNPs generated using logistic regression (p-value=5 x 10-3) and used to fit a deep learning model and obtain results (Sen=0.9289, Spec=0.9591, Gini=0.9651, Logloss=0.3080, AUC=0.9825, MSE=0.0942) using 500 hidden nodes.

研究の動機と目的

• 早産（PTB）の説明不能な遺伝的寄与（20–40%と推定）を解明するため、SNP間の高次エピスタシス相互作用を同定すること。
• 従来のGWASが単一SNPのp値（例：5×10⁻⁸）に依存するため、パワーが低く、偽陽性率が高いため、真の関連性を逃す問題を克服すること。
• 多因子次元削減（MDR）のような従来のアプローチでは計算が非現実的となる、複雑で組み合わせ的なSNP相互作用を非線形かつスケーラブルにモデル化する方法を開発すること。
• 高リスク集団におけるPTBリスクの早期スクリーニングツールとして利用可能な、強固で解釈可能な分類システムを構築すること。

提案手法

• ロジスティック回帰（p < 5×10⁻³）により選択された4,666個のSNPから、スタックドオートエンコーダーを用いて非線形かつ圧縮された表現を学習する。
• オートエンコーダーから得られた潜在特徴量を、正規化されたバイナリ分類（分娩時刻 vs. 早産）用のディープニューラルネットワーク分類器の初期化に使用する。
• 標準的な指標を用いて性能を評価するため、誤差平方平均（MSE）と交差エントロピー損失（logloss）を最小化するようにバックプロパゲーションを用いて微調整する。
• スケーラビリティと汎化性能を評価するため、50個の隠れノードと500個の隠れノードを持つ2つのアーキテクチャをテストする。
• 深層部の階層的特徴学習を通じてSNP間の非線形相互作用を捉えることで、エピスタシス効果をモデル化する。
• 過学習を防ぐために、エポックの早期停止と検証監視を用いてモデルを訓練するが、トレーニングと検証セットの間で顕著な過学習は観察されなかった。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 従来のGWASが見逃す高次エピスタシス相互作用を、ディープラーニングモデルが効果的に検出できるか？
• RQ2 SNPデータを圧縮するためにスタックドオートエンコーダーを用いることで、アフリカ系アメリカ人の早産予測における分類精度が向上するか？
• RQ3 ディープラーニングフレームワークは、汎化性能を維持しつつ、PTB分類で高い性能を達成できるか？
• RQ4 オートエンコーダーから得られる潜在表現が、PTBに関連する生物学的に意味のある遺伝的相互作用をどの程度捉えられるか？

主な発見

• 50個の隠れノードを用いた場合、AUCは0.9745（感度：0.9562、特異度：0.8780、ジニ係数：0.9490、logloss：0.5901、MSE：0.2010）を達成した。
• 500個の隠れノードを用いた場合、AUCは0.9825に上昇し、感度0.9289、特異度0.9591、ジニスコア0.9651、logloss 0.3080、MSE 0.0942を達成した。
• トレーニングと検証の性能が両アーキテクチャで一貫しており、顕著な過学習は観察されなかった。
• 結果から、ディープラーニングが、個々のSNPが弱い単一効果しか示さない場合でも、高次元SNPデータから意味のあるエピスタシスパターンを抽出できることを示している。
• 本フレームワークは、指数的計算複雑性に悩まされる従来のエピスタシス検出手法に対するスケーラブルな代替手段としての可能性を示している。
• 今後の研究において、ランダムフォレストなどの解釈可能なモデルを統合し、学習済み表現におけるSNPの寄与度を追跡する基盤が提供される。