[論文レビュー] Zyxin is all you need: machine learning adherent cell mechanics

Matthew S. Schmitt, Jonathan Colen+6 more|arXiv (Cornell University)|Mar 1, 2023

Cellular Mechanics and InteractionsBiochemistry, Genetics and Molecular Biology被引用数 3

ひとこと要約

本研究では、蛍光イメージングで可視化された単一の焦点接着タンパク質、ジキシンが、接着細胞内の細胞接着力の予測に非常に高い精度で機械学習モデルを訓練するのに十分な情報を含んでいることを示している。深層ニューラルネットワークと物理に基づくモデリングを用いて、ジキシンの分布が、力の伝達を支配する二つの異なる長尺度を符号化していることを示し、他の細骨網成分の知識を必要とせずに、生物学的条件下での一般化が可能である。

ABSTRACT

Cellular form and function emerge from complex mechanochemical systems within the cytoplasm. No systematic strategy currently exists to infer large-scale physical properties of a cell from its many molecular components. This is a significant obstacle to understanding biophysical processes such as cell adhesion and migration. Here, we develop a data-driven biophysical modeling approach to learn the mechanical behavior of adherent cells. We first train neural networks to predict forces generated by adherent cells from images of cytoskeletal proteins. Strikingly, experimental images of a single focal adhesion protein, such as zyxin, are sufficient to predict forces and generalize to unseen biological regimes. This protein field alone contains enough information to yield accurate predictions even if forces themselves are generated by many interacting proteins. We next develop two approaches - one explicitly constrained by physics, the other more agnostic - that help construct data-driven continuum models of cellular forces using this single focal adhesion field. Both strategies consistently reveal that cellular forces are encoded by two different length scales in adhesion protein distributions. Beyond adherent cell mechanics, our work serves as a case study for how to integrate neural networks in the construction of predictive phenomenological models in cell biology, even when little knowledge of the underlying microscopic mechanisms exist.

研究の動機と目的

• 限られた分子イメージングデータから、大規模な細胞の機械的特性を推定するデータ駆動型アプローチを開発すること。
• 単一の焦点接着タンパク質（ジキシン）が、複雑な細胞の力場を予測するのに十分な情報を符号化できるかどうかを特定すること。
• ジキシンのイメージングデータのみを用いて、解釈可能な物理的制約を組み込んだ連続体モデルを構築すること。
• 最小限の実験的入力から、接着細胞における力の伝達を支配する基本的な長尺度を同定すること。
• 機械学習と現象的モデリングを統合する一般化可能なフレームワークを提示すること。

提案手法

• U-Netニューラルネットワークを訓練し、ジキシンの蛍光画像から接着力を予測する。未学習の細胞に対しても高い精度を達成した。
• グリーン関数ニューラルネットワーク（GFNN）を用いて、ジキシン分布と力場の関係を学習し、物理的制約を組み込んだ。
• スパース回帰（SINDy）を用いて、学習されたグリーン関数から解釈可能な方程式を抽出し、最小限の項のセットを得た。
• 力場を、局所的なジキシン勾配およびスカラー関数とグリーン関数の畳み込み積の線形結合として定式化した。
• モデルアーキテクチャに物理的対称性および保存則を組み込み、一般化性能と解釈可能性を向上させた。
• 31個の異なる接着細胞でモデルを検証し、トレーニング時に使用しなかった15個の細胞をテストセットとして用いた。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 ジキシンのような単一の焦点接着タンパク質が、細胞の全接着力場を予測するのに十分な情報を符号化できるか？
• RQ2 ジキシン分布から推定される場合、接着細胞の機械的組織化における支配的長尺度は何か？
• RQ3 物理的制約を施した機械学習モデルは、他の細骨網成分の明示的知識がなくても、未学習の生物学的条件下に一般化可能か？
• RQ4 微視的メカニズムの事前知識なしに、深層学習から解釈可能な現象的細胞力学モデルをどのように導出できるか？
• RQ5 トレーニング時に観察されなかった変更された細胞状態に、学習された力モデルを適用しても、どの程度正確に保たれるか？

主な発見

• ジキシンの蛍光画像のみで、ニューラルネットワークが接着力を高い精度で予測可能であり、予測された力の方向と実験的力の方向との中央値相関が0.99に達した。
• トレーニングに使用しなかった15個のテスト細胞に対しても、モデルが一般化され、すべてのテストケースで平均二乗誤差（MSE）が一貫して低かった。
• スパース回帰により、細胞の力がジキシン分布に符号化された二つの異なる長尺度（短距離および長距離）に支配されていることが判明した。これは、異なるグリーン関数の減衰に相当する。
• Clebsch表現における∇θ項の寄与は微小であった（全力の1.1%に満たず）、ジキシンが単独で正確な予測に十分であることを示している。
• 最終的な解釈可能なモデルにはたった10の項しかなく、相対誤差はパrameterを追加するごとに減少し、複雑性の増加に伴い予測性能が向上することを確認した。
• 最良のケースでは相対誤差が-0.25に達し、ゼロパrameterのベースラインモデルに比べて、パrameterの追加が性能向上に顕著に寄与していることが示された。