[논문 리뷰] Accurate Machine Learned Quantum-Mechanical Force Fields for Biomolecular Simulations

Oliver T. Unke, Martin Stöhr외 9명|arXiv (Cornell University)|2022. 05. 17.

Protein Structure and DynamicsBiochemistry, Genetics and Molecular Biology인용 수 17

한 줄 요약

이 논문은 장거리 및 다체 상호작용을 포괄하기 위해 하향식 및 상향식 분자의 조합을 통해 정확한 기계학습된 힘장(MLFF)을 구성하는 일반적인 프레임워크인 GEMS를 소개한다. 이 방법은 기존 양자역학보다 수십 배에서 수백 배 빠른 속도로 25,000 원자 이상의 크램빈과 같은 대규모 생고분자에서 나노초 수준의 아비니티 품질 분자 동역학 시뮬레이션을 가능하게 하여 이전에 예상한 것보다 더 높은 단백질의 유연성을 드러낸다.

ABSTRACT

Molecular dynamics (MD) simulations allow atomistic insights into chemical and biological processes. Accurate MD simulations require computationally demanding quantum-mechanical calculations, being practically limited to short timescales and few atoms. For larger systems, efficient, but much less reliable empirical force fields are used. Recently, machine learned force fields (MLFFs) emerged as an alternative means to execute MD simulations, offering similar accuracy as ab initio methods at orders-of-magnitude speedup. Until now, MLFFs mainly capture short-range interactions in small molecules or periodic materials, due to the increased complexity of constructing models and obtaining reliable reference data for large molecules, where long-ranged many-body effects become important. This work proposes a general approach to constructing accurate MLFFs for large-scale molecular simulations (GEMS) by training on "bottom-up" and "top-down" molecular fragments of varying size, from which the relevant physicochemical interactions can be learned. GEMS is applied to study the dynamics of alanine-based peptides and the 46-residue protein crambin in aqueous solution, allowing nanosecond-scale MD simulations of >25k atoms at essentially ab initio quality. Our findings suggest that structural motifs in peptides and proteins are more flexible than previously thought, indicating that simulations at ab initio accuracy might be necessary to understand dynamic biomolecular processes such as protein (mis)folding, drug-protein binding, or allosteric regulation.

연구 동기 및 목표

• 장거리 및 다체 상호작용을 포함한 대규모 이질적 생고분자를 모델링하는 데 있어 기존 기계학습된 힘장의 한계를 극복하기 위해.
• 복잡한 시스템에서의 일반화 및 정확도를 향상시키기 위해 하향식 및 상향식 분자 훈련을 통합하는 일반화 가능한 프레임워크를 개발하기 위해.
• 기계학습된 힘장을 사용하여 펩타이드 및 단백질과 같은 생고분자의 장시간, 고정밀 분자 동역학 시뮬레이션을 수행하기 위해.
• 아비니티 수준의 정밀도가 단백질 접힘 및 이소포르티즘과 같은 동적 생고분자 과정을 정확히 기술하기 위해 필수적인가를 평가하기 위해.

제안 방법

• GEMS 프레임워크는 작은 분자의 조각(하향식)과 더 큰 대표적인 구조 모티프(상향식)에서 유도된 아비니티 기반 기준 데이터를 기반으로 기계학습 모델을 훈련시켜 다스케일 상호작용을 학습한다.
• 모델은 심층 신경망 아키텍처를 사용하며, 특히 다양한 분자 구조에 대해 DFT로 계산된 에너지 및 힘을 기반으로 훈련된 메시지 전달 신경망(SchNet)을 활용한다.
• 분자의 훈련은 짧은 거리의 공유 결합 및 비공유 상호작용이 다양한 화학적 환경에서 정확하게 포착되도록 보장한다.
• 분자 기반 표현과 전체 시스템의 맥락을 결합하여 대규모 생고분자의 포텐셜 에너지 표면을 아비니티 정밀도로 재구성한다.
• 시뮬레이션은 0.5 fs 타임스텝과 결합 제약 없이 실행되며, 완전히 제약 없는 동역학을 가능하게 하는 SchNetPack MD 도구상에서 수행된다.
• 온도 및 압력 제어는 각각 NVT 및 NPT 상자에서 Nosé-Hoover 체인 열역학기구와 Parrinello-Rahman 압력기구를 통해 시행된다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 다스케일 분자의 훈련을 통해 기계학습된 힘장이 대규모 생고분자 시스템에서 아비니티 수준의 정밀도를 달성할 수 있는가?
• RQ2 GEMS를 사용한 펩타이드 및 단백질의 동역학은 AmberFF와 같은 전통적 힘장으로부터 얻은 결과와 어떻게 비교되는가?
• RQ3 장거리 및 다체 상호작용이 단백질의 구조적 유연성과 접힘 경로에 얼마나 큰 영향을 미치는가?
• RQ4 단백질 접힘 및 리간드 결합과 같은 동적 생고분자 과정을 정확히 기술하기 위해 아비니티 수준의 정밀도가 필수적인가?

주요 결과

• GEMS는 아쿠아스티크 용액 내에서 25,000개 이상의 원자를 포함한 시스템에서 나노초 수준의 분자 동역학 시뮬레이션을 아비니티 정밀도로 수행할 수 있게 하여 기존 표준 DFT 방법으로는 이르지 못했던 영역을 확보한다.
• AceAla15Nme의 시뮬레이션 결과, 접힘 경로는 일시적인 수소결합 중간체를 포함하며, 헬리컬 구조는 뒷줄기 수소결합 패tern에 의해 안정화됨을 확인하였다.
• GEMS를 사용한 크램빈 시뮬레이션은 AmberFF에 비해 유의미하게 높은 구조적 변동성을 보였으며, 이는 전통적 힘장이 단백질의 유연성을 과소평가할 수 있음을 시사한다.
• 에너지 및 힘 예측에서 높은 정확도를 달성하였으며, GEMS는 AceAla15Nme의 다양한 구조적 상태에서 AmberFF를 초월하는 성능을 보였다.
• 하향식 및 상향식 분자의 조합을 통해 모델은 다양한 화학적 환경으로 일반화되며 생고분자 동역학에서 핵심적인 장거리 효과를 포착할 수 있었다.
• 이 프레임워크는 확장 가능하며, ACE2/SARS-CoV-2 RBD 복합체와 같은 복잡한 시스템에 적용 가능하여 변종 특이적 돌연변이를 고정밀도로 시뮬레이션할 수 있었다.