[논문 리뷰] Protein Structure and Sequence Generation with Equivariant Denoising Diffusion Probabilistic Models

Namrata Anand, Tudor Achim|arXiv (Cornell University)|2022. 05. 26.

Protein Structure and Dynamics인용 수 99

한 줄 요약

데이터에 의해 구동되는 확산 모델이 물리적으로 타당하고 compact 토폴로지 제약에 조건 가능한 대형 단백질 구조, 서열 및 로타머를 생성합니다.

ABSTRACT

Proteins are macromolecules that mediate a significant fraction of the cellular processes that underlie life. An important task in bioengineering is designing proteins with specific 3D structures and chemical properties which enable targeted functions. To this end, we introduce a generative model of both protein structure and sequence that can operate at significantly larger scales than previous molecular generative modeling approaches. The model is learned entirely from experimental data and conditions its generation on a compact specification of protein topology to produce a full-atom backbone configuration as well as sequence and side-chain predictions. We demonstrate the quality of the model via qualitative and quantitative analysis of its samples. Videos of sampling trajectories are available at https://nanand2.github.io/proteins .

연구 동기 및 목표

• 스케일에 맞춰 특정 3D 구조와 화학적 특성을 가진 단백질 설계를 촉진한다.
• 단백질 구조, 서열 및 로타머에 대한 완전한 데이터 기반 생성 모델을 제시한다.
• 콤팩트 토폴로지 제약에 조건화된 생성을 가능하게 하여 다양하고 물리적으로 타당한 단백질을 생산한다.

제안 방법

• 실험적 단백질 데이터를 학습한 노이즈 제거 확산 확률 모델을 사용하여 백본 좌표, 회전, 서열 및 사이드 체인 토션을 생성한다.
• 회전 및 병진 불변성과 등가성을 보장하기 위해 불변 포인트 주의를 갖춘 등가 변환기를 활용한다.
• SLERP를 사용하여 SU(2)에서 보간해 회전을 확산시키고, 마스킹된 언어 모델과 유사한 이산 확산 방식으로 이산 서열을 확산시킨다.
• 구조, 서열 및 로타머에 대해 별도의 확산 모델을 학습하고, 블록 수준에서 토폴로지를 인코딩하는 컴팩트 제약 조건 조건화 체계를 사용한다.
• 프레임 정렬 포인트 오차(FAPE) 손실을 도입하여 회전 불변 디노이저를 학습한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 확산 모델이 다양한 PDB 도메인 토폴로지에서 크고 물리적으로 타당한 단백질 구조를 생성할 수 있는가?
• RQ2 생성된 백본을 조건으로 서열을 설계하고 로타머를 패킹하는 성능은 어느 정도인가?
• RQ3 콤팩트 토폴로지 제약이 제어 가능한 단백질 생성 및 인페인팅을 얼마나 잘 안내할 수 있는가?
• RQ4 구조와 서열에 대한 공동 모델링과 별개 모델링의 영향은 무엇인가?

주요 결과

• 모델은 현실적인 수소 결합 패턴과 백본 기하를 갖춘 고품질의 다양성 있는 단백질 구조를 생성한다.
• 서열 설계와 로타머 포장을 기준선과 비교하거나 더 빠르며, 경쟁력 있는 재생률을 보인다.
• 모델은 토폴로지 수정, 루프 설계, 가변 길이 루프를 포함한 인페인팅 및 제어 가능한 설계를 지원한다.
• 구조와 서열의 공동 모델링은 맥락상 타당한 인페인팅과 풀-원자 루프 및 Ig 설계의 가능성을 보여준다.
• 샘플은 Ramachandran 분포 및 결합 길이/각도 히스토그램과 같은 생물물리학적 사전에 부합한다.