[논문 리뷰] Accurate sensing of multiple ligands with a single receptor

Vijay Singh, Ilya Nemenman|arXiv (Cornell University)|2015. 05. 31.

Receptor Mechanisms and Signaling인용 수 4

한 줄 요약

한 개의 수용체가 스위치성 결합 및 해리 이벤트의 전체 시간적 순서를 분석함으로써 이완 속도의 차이를 활용하여 다수의 리간드 농도를 동시에 정확하게 추정할 수 있음을 보여준다. 이 높은 정확도의 추론은 운동적 증명 기반 메커니즘을 통해 가능하며, 평균 수용도만으로는 얻을 수 없는 정보를 추출할 수 있어, 교차 간섭이 존재하는 상황에서도 가능하다.

ABSTRACT

Cells use surface receptors to estimate the concentration of external ligands. Limits on the accuracy of such estimations have been well studied for pairs of ligand and receptor species. However, the environment typically contains many ligands, which can bind to the same receptors with different affinities, resulting in cross-talk. In traditional rate models, such cross-talk prevents accurate inference of individual ligand concentrations. In contrast, here we show that knowing the precise timing sequence of stochastic binding and unbinding events allows one receptor to provide information about multiple ligands simultaneously and with a high accuracy. We argue that such high-accuracy estimation of multiple concentrations can be realized by the familiar kinetic proofreading mechanism.

연구 동기 및 목표

• 교차 간섭이 존재하는 환경에서 전통적 방법이 수용체 과포화와 겹치는 신호로 인해 실패하는 상황에서 다수의 리간드 농도를 추정하는 문제를 해결하기 위해.
• 한 개의 수용체로도 결합 및 해리 이벤트의 전체 시간적 순서가 다수의 리간드 농도를 추론하는 데 충분한 정보를 담고 있음을 보여주기 위해.
• 각 리간드 종별로 하나의 수용체가 필요하지 않은 생물학적으로 타당한 메커니즘인 운동적 증명 기반 메커니즘을 제안하여 정확한 추론을 가능하게 하기 위해.
• 일반적으로 문제로 간주되는 교차 간섭이 감지 능력과 동적 범위를 향상시키는 데 활용될 수 있음을 보여주기 위해.
• 수용체 활성의 시간적 동역학이 평균 수용도보다 정보 추출에서 더 우수한 성능을 보일 수 있는 방식을 탐색하기 위해.

제안 방법

• 연속 시간 마르코프 과정을 사용하여, 서로 다른 결합 및 이완 속도를 가진 두 리간드(자기 리간드 및 비자기 리간드)가 한 수용체에 결합하는 것을 모델링한다.
• 관측된 결합 및 해리 간격의 시간적 순서에 대한 가능도 함수를 유도하며, 이때 결합 및 이완 속도를 모두 매개변수로 포함시킨다.
• 최대우도추정법(MLE)을 적용하여 전체 시간적 순서의 이벤트들로부터 두 리간드 농도를 추정한다.
• 운동적 증명 기반 근사 추론 방법(KPR)을 도입하여, 서로 다른 시간 지연을 가진 두 개의 하류 신호 경로를 통해 활성도의 차이를 이용해 리간드 농도를 추정한다.
• 결합 및 해리 간격의 확률 밀도를 사용하여, 각 리간드가 수용도에 기여하는 바를 이완 속도의 차이에 기반해 추정한다.
• 최대우도추정기의 분산에 대한 해석적 표현을 유도하며, 이는 결합 이벤트 수 또는 통합 시간에 대해 역비례함을 보여준다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 리간드가 동일한 수용체에 결합함으로써 교차 간섭이 발생하는 환경에서, 한 개의 수용체가 다수의 리간드 농도를 추정할 수 있는가?
• RQ2 결합 및 해리 이벤트의 전체 시간적 순서는 평균 수용도보다 리간드 농도 추정에 더 많은 정보를 담고 있는가?
• RQ3 운동적 증명 기반 메커니즘이 신호 분리 외에도 농도 추정에 재사용될 수 있는가?
• RQ4 교차 간섭이 존재하는 상황에서 한 수용체로 다수의 리간드를 추정할 수 있는 정확도의 기본 한계는 무엇인가?
• RQ5 추론 정확도는 결합 이벤트 수 또는 통합 시간에 따라 어떻게 변화하는가?

주요 결과

• 두 리간드 농도에 대한 최대우도추정기의 분산은 결합 이벤트 수에 대해 역비례함을 보여주며, 이는 고정밀 추론이 가능함을 의미한다.
• 두 리간드 농도의 합은 $ k_c^* + k_{nc}^* = n / T^u $ 로 추정되며, 여기서 $ n $ 은 결합 이벤트 수이고 $ T^u $ 는 총 비결합 시간이다.
• 운동적 증명 기반 근사 추론 방법은 이완 속도가 뚜렷하게 다를 경우 최적의 최대우도추정기와 비교해 작은 배수 요소 내에서 정확도를 달성한다.
• 시간적 순서 분석으로부터의 정보 획득은 교차 간섭이 존재하는 상황에서도 평균 수용도 기반 감지의 두 배에 가까운 수준으로 점 渐진적으로 증가한다.
• 수용체가 대부분 비결합 상태에 있을 때도(생리적 조건에서 흔한 경우) 이 방법은 여전히 효과적으로 작동한다.
• 교차 간섭은 제한 요소가 아니라 자원이다: 이를 통해 더 적은 수의 수용체로 더 많은 리간드를 감지할 수 있으며, 시스템의 동적 범위가 증가한다.