[논문 리뷰] Cancer risk is not (just) bad luck

Didier Sornette, Maroussia Favre|arXiv (Cornell University)|2015. 07. 03.

Colorectal Cancer Screening and Detection참고 문헌 9인용 수 5

한 줄 요약

이 논문은 토마세티와 보글스타인의 '나쁜 운명' 가설에 도전하며, 이 가설은 난수적 간엽세포 분열이 암의 주요 원인이라고 주장하지만, 오히려 인구의 이질성—특히 유전적 및 환경적 요인의 차이—가 간엽세포 분열과 암 위험 간의 강한 상관관계와 공존할 수 있음을 주장한다. 저자들은 통계 모델링을 통해 군집별 감수성의 존재가 유전적 및 환경적 원인의 진정한 영향을 가리게 할 수 있음을 보여주며, 예방 가능한 요소의 주요 역할이 가능함을 입증한다.

ABSTRACT

Tomasetti and Vogelstein recently proposed that the majority of variation in cancer risk among tissues is due to "bad luck," that is, random mutations arising during DNA replication in normal noncancerous stem cells. They generalize this finding to cancer overall, claiming that "the stochastic effects of DNA replication appear to be the major contributor to cancer in humans." We show that this conclusion results from a logical fallacy based on ignoring the influence of population heterogeneity in correlations exhibited at the level of the whole population. Because environmental and genetic factors cannot explain the huge differences in cancer rates between different organs, it is wrong to conclude that these factors play a minor role in cancer rates. In contrast, we show that one can indeed measure huge differences in cancer rates between different organs and, at the same time, observe a strong effect of environmental and genetic factors in cancer rates.

연구 동기 및 목표

• 토마세티와 보글스타인의 주장에 따라 암 위험은 간엽세포 분열 중 난수적 돌연변이로 인해 주로 발생한다는 결론을 도전하기 위해.
• 인구의 이질성이 암 발생률에 대한 유전적 및 환경적 요인의 진정한 영향을 가리게 할 수 있음을 입증하기 위해.
• 인구 수준에서 간엽세포 분열과 암 위험 간의 강한 상관관계가 예방 가능한 요소의 중요한 역할을 배제하지는 않음을 보여주기 위해.
• 암 유병률에서 군집별 감수성에 대한 통계적 프레임워크를 제공하기 위해.

제안 방법

• 유사한 간엽세포 분열 수를 가진 두 개의 그룹으로 나누어진 가상의 인구를 구성하기 위해.
• 수명 주기 위험과 간엽세포 분열의 로그 변환을 사용하여 암 위험을 모델링하며, 선형 관계와 오차 항을 가정하기 위해.
• 각 그룹 내에서 암 위험과 간엽세포 분열 간의 상관계수와 공분산을 통계 공식을 사용해 정의하기 위해.
• 모든 그룹에서 간엽세포 분열과 암 위험 간의 상관계수(ρ)가 동일하다고 가정하면서도, 다른 감수성(β)과 설명되지 않은 위험의 분산(Var[ε])을 允許하기 위해.
• 군집 수준의 감수성 차이(유전적/환경적 원인으로 인한)가 크더라도 전체 인구 수준의 상관계수가 높게 유지됨을 보여주기 위해.
• 모델을 다수 또는 연속적인 그룹으로 일반화하여, 더 유연한 가정 하에서도 안정성을 입증하기 위해.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 강한 간엽세포 분열과 암 위험 간의 상관관계가 존재하는 동안, 유전적 및 환경적 요인이 크게 기여할 수 있는가?
• RQ2 왜 간엽세포 분열과 암 위험 간의 높은 인구 수준 상관관계가 '나쁜 운명'이 암의 주요 원인임을 의미하지는 않는가?
• RQ3 인구의 이질성이 암 유병 원인에 대한 역학 연구에서 상관관계의 해석에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ4 환경적 및 유전적 요인이 간엽세포 분열 수와 무관하게 암 위험에 얼마나 영향을 미칠 수 있는가?
• RQ5 군집별 감수성의 차이가 존재하는 바탕에서, 암의 2/3가 '나쁜 운명' 때문이라는 결론은 통계적으로 타당한가?

주요 결과

• 인구 수준에서 간엽세포 분열과 암 위험 간의 높은 상관관계는 유전적 및 환경적 요인의 강력한 영향을 배제하지 않는다.
• 전체 인구에서 관찰된 동일한 상관관계는 서로 다른 군집별 관계에서 유래할 수 있으며, 간엽세포 분열에 대한 감수성(β)의 극명한 차이가 포함될 수 있다.
• 군집 내 상관계수가 동일하더라도 전체 인구 상관계수가 여전히 높게 유지되므로, 인구 수준의 데이터만으로는 '나쁜 운명'의 지배성을 유추할 수 없다.
• 설명되지 않은 암 위험의 분산(Var[ε])은 고위험군에서 훨씬 클 수 있으며, 이는 분열과 무관한 요인의 영향이 크다는 것을 시사한다.
• 흡연으로 인한 폐암 위험 12배 증가 및 간염 C 바이러스 감염으로 인한 10배 증가와 같은 실증적 증거는 환경적 영향력의 강도를 뒷받침한다.
• 모델은 노출 수준이 다른 하위군을 분석하는 조건부 상관관계가 예방 가능한 요소의 진정한 영향을 드러내며, 이는 무조건적 전 인구 분석에서 가려진다.