[논문 리뷰] Inference After Selecting Plausibly Valid Instruments with Application to Mendelian Randomization

Nan Bi, Hyunseung Kang외 1명|arXiv (Cornell University)|2019. 11. 10.

Genetic Associations and Epidemiology참고 문헌 63인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 선택된 도구변수를 조건으로 삼는 조건부 추론 프레임워크를 제안하여 메디컬 랜덤라이제이션(MR)에서 데이터 기반 도구변수 선택의 영향을 보정한다. 특히 sisVIVE 절차를 통해 선택된 도구변수를 조건으로 삼아 타당한 귀무분포와 신뢰구간을 도출함으로써 명목상의 커버리지 수준을 달성한다. 이는 표준 방법이 선택 과정을 忽시하여 반보수적인 추론을 초래하는 데 반해, 본 논문의 방법은 이를 방지한다.

ABSTRACT

Mendelian randomization (MR) is a popular method in genetic epidemiology to estimate the effect of an exposure on an outcome by using genetic instruments. These instruments are often selected from a combination of prior knowledge from genome wide association studies (GWAS) and data-driven instrument selection procedures or tests. Unfortunately, when testing for the exposure effect, the instrument selection process done a priori is not accounted for. This paper studies and highlights the bias resulting from not accounting for the instrument selection process by focusing on a recent data-driven instrument selection procedure, sisVIVE, as an example. We introduce a conditional inference approach that conditions on the instrument selection done a priori and leverage recent advances in selective inference to derive conditional null distributions of popular test statistics for the exposure effect in MR. The null distributions can be characterized with individual-level or summary-level data in MR. We show that our conditional confidence intervals derived from conditional null distributions attain the desired nominal level while typical confidence intervals computed in MR do not. We conclude by reanalyzing the effect of BMI on diastolic blood pressure using summary-level data from the UKBiobank that accounts for instrument selection.

연구 동기 및 목표

• 메디컬 랜덤라이제이션(MR) 분석에서 도구변수 선택 과정을 忽시할 경우 발생하는 편향을 해결하기 위해.
• 데이터 기반 도구변수 선택(예: sisVIVE)을 고려한 조건부 추론 접근법을 MR 환경에서 개발하기 위해.
• 선택된 도구변수를 조건으로 삼는 노출 효과에 대한 타당한 귀무분포와 신뢰구간을 도출하기 위해.
• 표준 MR 추론이 선택 편향으로 인해 명목상 커버리지 수준을 유지하지 못하는 반면, 제안된 방법이 이를 달성함을 보여주기 위해.
• UK 바이오뱅크의 실제 요약 수준 데이터를 활용하여 비만(BMI)이 이완기 혈압에 미치는 인과적 영향을 재분석하기 위해.

제안 방법

• 특정 도구변수 집합이 데이터 기반 절차(예: sisVIVE)를 통해 선택된 사건을 조건으로 삼는 선택적 추론을 사용한다.
• 선택된 도구변수 집합 하에서 검정 통계량(예: Anderson-Rubin, 이단계 최소제곱법)에 대한 조건부 귀무분포를 도출한다.
• 개인 수준 및 요약 수준 MR 데이터 모두에 프레임워크를 적용하여 대규모 유전학적 연구에서의 실용적 활용을 가능하게 한다.
• 최근의 선택 후 추론 기법을 활용하여 도구변수가 그 강도와 타당성 검증 기준에 따라 선택되었음을 보정한다.
• 선택 사건을 조건으로 삼는 신뢰구간을 구성하여 올바른 빈도적 커버리지 수준을 확보한다.
• 무작위화 절차를 사용하여 도구변수 타당성에 대한 모호함을 다루며, 유니온 기반 접근법에 비해 강건성과 검정력이 향상된다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 MR에서 데이터 기반 도구변수 선택을 忽시할 경우 어떤 방식으로 추론이 무효해지는가?
• RQ2 도구변수의 강도와 페리오토피(pleiotropy) 검증 기준에 따라 선택된 경우, 선택적 추론이 MR에서의 선택 편향을 보정하는 데 적합한가?
• RQ3 조건부 귀무분포에서 도출된 신뢰구간이 유한 표본에서 명목상 커버리지 수준을 유지하는가?
• RQ4 선택된 도구변수 집합을 조건으로 삼는 제안된 방법이 Kang et al. (2015)와 같은 기존 접근법에 비해 간격 너비와 커버리지 측면에서 어떻게 비교되는가?
• RQ5 도구변수 선택이 MR 연구에서 제1종 오류율과 검정력에 어떤 영향을 미치는가?

주요 결과

• 도구변수 선택을 忽시한 표준 MR 신뢰구간은 명목상 95% 커버리지 수준을 달성하지 못하며, 이는 반보수적인 추론을 초래한다.
• 제안된 조건부 추론 프레임워크는 선택된 도구변수를 조건으로 삼아 명목상 커버리지 수준을 달성하는 신뢰구간을 생성한다.
• UK 바이오뱅크 재분석 결과, 비만(BMI)이 이완기 혈압에 미치는 영향에 대한 조건부 신뢰구간은 표준 구간보다 더 좁고 정확도가 높았다.
• U=2일 때, TSLS를 사용한 선택적 신뢰구간은 (0.034, 0.058)였고, Kang et al. (2015)의 유니온 기반 방법은 (0.031, 0.059)를 산출하여 유사하지만 약간 더 정밀한 결과를 보였다.
• 모든 가능한 타당하지 않은 도구변수 조합을 고려하는 유니온 기반 접근법에 비해, 본 방법은 실제 선택 결과에 집중함으로써 검정력 향상과 간격 단순화를 달성한다.