[논문 리뷰] Lecture notes on stochastic models in systems biology

Peter S. Swain|arXiv (Cornell University)|2016. 07. 26.

Gene Regulatory Network Analysis참고 문헌 26인용 수 7

한 줄 요약

이 논문은 생물학적 시스템에서의 확률적 모델링에 대한 간결한 소개를 제공하며, 화학적 마스터 방정식, 탄생-사멸 과정, 랑주반 근사법을 사용하여 유전자 발현의 잡음에 초점을 맞춘다. 내재적 및 외재적 잡음이 단백질 농도 변동성에 어떻게 기여하는지 유도하며, 단백질 잡음이 메신제르비아(mRNA) 변동성으로 인해 포isson 한계를 초과함을 보이며, 단백질 수명이 mRNA 수명에 비해 길어질수록 잡음이 감소한다는 핵심 결과를 제시한다.

ABSTRACT

These notes provide a short, focused introduction to modelling stochastic gene expression, including a derivation of the master equation, the recovery of deterministic dynamics, birth-and-death processes, and Langevin theory. The notes were last updated around 2010 and written for lectures given at summer schools held at McGill University's Centre for Non-linear Dynamics in 2004, 2006, and 2008.

연구 동기 및 목표

• 유전자 발현 역학에 특화된 시스템 생물학에서의 확률적 모델링에 대한 교육적 기초를 제공하기 위해.
• 두 복제본 실험 프레임워크를 사용하여 생화학적 시스템에서 내재적 잡음과 외재적 잡음의 차이를 명확히 하기 위해.
• 분자 변동성이 관측 가능한 단백질 발현의 잡음으로 이어지는 수학적 프레임워크를 유도하고 설명하기 위해.
• 단백질 수명과 mRNA 동역학이 포isson 통계를 초월하여 총 발현 잡음을 어떻게 조절하는지 보여주기 위해.

제안 방법

• 분자 수준에서 유전자 발현의 확률적 전이를 기술하기 위해 화학적 마스터 방정식을 유도한다.
• 단백질 및 mRNA 수의 변동성을 모델링하기 위해 Fokker-Planck 및 랑주반 근사를 적용한다.
• 두 프로모터 시스템을 사용하여 동일한 유전자 복제본 간의 상관이 없는 변동성(내재적 잡음)과 공유되는 세포 내 요소로 인한 상관이 있는 변동성(외재적 잡음)을 분리한다.
• 잡음을 측정하기 위해 변동계수를 도입하며, 총 잡음을 제곱합의 제곱근을 통해 내재적 및 외재적 구성요소로 분해한다.
• 임의의 확률 분포에서 표본을 추출하기 위해 역누적분포함수 방법을 활용하여 확률적 시뮬레이션을 수행한다.
• 단백질 잡음 방정식을 분석한다: (단백질 잡음)² = (Poisson 잡음)² + (mRNA 수명/단백질 수명) × (mRNA 잡음)²로, mRNA 변동성의 평균화가 총 잡음을 감소시킴을 보여준다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 개별 반응 사건의 내재적 확률적 성격이 유전자 발현의 변동성에 어떻게 기여하는가?
• RQ2 공유되는 세포 내 성분으로 인해 발생하는 외재적 잡음은 실험 측정에서 내재적 잡음과 어떻게 구별될 수 있는가?
• RQ3 mRNA 및 단백질 수명 간의 정량적 관계가 결과적으로 단백질 발현 잡음에 어떻게 영향을 미치는가?
• RQ4 단백질 농도의 총 잡음은 내재적 및 외재적 구성요소로 어떻게 분해되는가?
• RQ5 단백질 안정성이 mRNA 변동성에 의한 단백질 농도 변동성에 미치는 영향을 어느 정도 감소시키는가?

주요 결과

• 단백질 발현 잡음은 mRNA 농도 변동성으로 인해 포isson 한계를 초과하며, 초과 잡음은 mRNA 수명과 단백질 수명의 비율에 비례한다.
• 내재적 잡음은 두 동일한 유전자 복제본 간의 단백질 농도 차이의 평균 절대값으로 정량화되며, 적절히 정규화된 것으로서 복제본 간 상관이 없다.
• 외재적 잡음은 두 동일한 유전자 복제본 간의 단백질 농도 간 상관계수로 정의되며, 공유되는 세포 내 변동성을 반영한다.
• 단백질 농도의 총 잡음은 내재적 및 외재적 잡음 구성요소의 제곱합의 제곱근이다.
• 일반적인 E. coli 값( d₀ = 1/3 min⁻¹, d₁ = 1/hour, ⟨M⟩ = 5, ⟨N⟩ = 1000)을 사용할 경우, mRNA 잡음이 총 잡음의 주요 원인가 되며(0.01 vs. 0.001), mRNA 농도가 핵심적인 잡음 원천이 된다.
• 단백질 수명이 mRNA 수명에 비해 길어질수록 총 단백질 잡음은 포isson 한계에 수렴하며, 이는 장수명 단백질이 mRNA 변동성을 평균화함을 시사한다.