[논문 리뷰] MAPK Cascades as Feedback Amplifiers

Herbert M. Sauro, Brian Ingalls|ArXiv.org|2007. 10. 26.

Gene Regulatory Network AnalysisBiochemistry, Genetics and Molecular Biology참고 문헌 45인용 수 19

한 줄 요약

이 논문은 미토겐 활성 단백질 키나제(MAPK) 계열이 음성 피드백 순환을 통해 강건성, 넓은 입력 범위에서의 선형 등급 반응, 내부 및 외부 교란으로부터의 고립성을 확보하는 생물학적 피드백 증폭기로 기능한다고 제안한다. 저자들은 모델링과 분석을 통해 이러한 아키텍처가 기능적 모듈성과 개선된 신호 정밀도를 가능하게 하며, 표피 성장 인자에 대한 등급 반응을 보이는 ERK의 실험적 증거로 뒷받침됨을 보여준다.

ABSTRACT

Interconvertible enzyme cascades, exemplified by the mitogen activated protein kinase (MAPK) cascade, are a frequent mechanism in signal transduction pathways. There has been much speculation as to the role of these pathways, and how their structure is related to their function. A common conclusion is that the cascades serve to amplify biochemical signals so that a single bound ligand molecule might produce a multitude of second messengers. Some recent work has focused on a particular feature present in some MAPK pathways -- a negative feedback loop which spans the length of the cascade. This is a feature that is shared by a man-made engineering device, the feedback amplifier. We propose a novel interpretation: that by wrapping a feedback loop around an amplifier, these cascades may be acting as biochemical feedback amplifiers which imparts i) increased robustness with respect to internal perturbations; ii) a linear graded response over an extended operating range; iii) insulation from external perturbation, resulting in functional modularization. We also report on the growing list of experimental evidence which supports a graded response of MAPK with respect to Epidermal Growth Factor. This evidence supports our hypothesis that in these circumstances MAPK cascade, may be acting as a feedback amplifier.

연구 동기 및 목표

• 음성 피드백의 기능적 역할을 단순한 신호 증폭을 넘어서 조사하기 위해.
• MAPK 경로의 구조적 아키텍처가 공학에서 관찰되는 것과 유사하게 피드백 증폭기 시스템과 대응하는지 확인하기 위해.
• 피드백이 강건성, 선형성, 교란으로부터의 고립성 등의 시스템 성질을 어떻게 향상시키는지 평가하기 위해.
• MAPK 경로를 모듈성 있고 기능적으로 고립된 단위로 이해하기 위한 시스템 생물학적 프레임워크를 제공하기 위해.
• 전기공학(예: 피드백 증폭기)의 개념을 시스템 생물학과 융합하여 보편적인 신호 전달 모티프를 해석하기 위해.

제안 방법

• 3개의 키나제로 구성된 인산화 계열로 MAPK 계열을 모델링하고, 가역성 있는 효소 동역학을 적용하기 위해.
• 선형 시스템 분석을 적용하여 피드백 제어 하에서 계열의 거동을 연구하고, 안정성과 이득에 중점을 두기 위해.
• MATLAB과 시스템 생물학 워크벤치를 사용하여 입력 자극에 대한 동적 반응을 분석하기 위한 시뮬레이션 수행하기 위해.
• 선형화된 시스템을 분석하여 매개변수 변화에 대한 민감도와 피드백 효과 평가하기 위해.
• 피드백 및 비피드백 구성 간의 비교를 통해 음성 피드백의 기능적 이점을 분리하기 위해.
• 생물학적 MAPK 계열과 전자 피드백 증폭기 간의 유사성을 도출하여 시스템 거동을 해석하기 위해.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 MAPK 계열에 음성 피드백 순환이 포함될 경우, 그 동적 반응 특성은 어떻게 변화하는가?
• RQ2 MAPK 경로에서 피드백이 내부 매개변수 변동(예: 효소 농도)에 대한 강건성을 얼마나 향상시키는가?
• RQ3 피드백이 존재할 경우, MAPK 계열이 넓은 입력 범위에서 선형적이고 등급 반응을 나타낼 수 있는가?
• RQ4 피드백이 외부 교란으로부터의 고립을 어떻게 지원하여 기능적 모듈성을 가능하게 하는가?
• RQ5 성장 인자 자극에 대한 MAPK(예: ERK)의 등급 반응을 뒷받침하는 실험적 증거는 무엇인가?

주요 결과

• 음성 피드백이 있는 MAPK 계열은 넓은 입력 범위에서 선형적이고 등급 반응을 보이는 피드백 증폭기로 기능한다.
• 음성 피드백은 효소 농도와 같은 내부 매개변수 변화에 대한 민감도를 크게 감소시켜 강건성을 크게 향상시킨다.
• 시스템은 외부 교란으로부터 고립되어 있으며, 이는 MAPK 단위의 기능적 모듈성 지원에 기여한다.
• 실험 데이터는 표피 성장 인자 자극에 대한 ERK의 등급 활성화를 보여주며, 피드백 증폭기 행동과 일치한다.
• 피드백 아키텍처는 MAPK 경로가 안정적이고 고이득의 증폭기로 작동하며, 동적 범위를 조절 가능한 성질을 가질 수 있도록 한다.
• 모델은 피드백이 스위치 유사 행동을 피하고 정밀하고 비례적인 신호 전달을 달성하도록 시스템을 가능하게 한다는 것을 보여준다.