[논문 리뷰] Methods for scoring the collective effect of SNPs: Minor alleles of common SNPs quantitatively affect traits/diseases and are under both positive and negative selection

Dejian Yuan, Zuobin Zhu외 22명|arXiv (Cornell University)|2012. 09. 12.

Genetic Associations and EpidemiologyBiochemistry, Genetics and Molecular Biology참고 문헌 45인용 수 21

한 줄 요약

이 연구는 흔한 SNP에서 미소형 앨레일의 집합적 영향을 평가하는 새로운 방법을 제안하며, 고도 또는 저도의 미소형 앨레일 함량(MAC)이 모델 생물와 인간 모두에서 극단적 형질 값과 질병 위험과 관련이 있음을 입증한다. 저자들은 미소형 앨레일이 안정화 선택을 받고 있음을 밝혀내었으며, 이는 복잡한 형질과 질병에 대해 정성적 및 부정적 영향을 미친다. 이는 유전력의 누락 문제를 해결하는 데 기여한다.

ABSTRACT

Most common SNPs are popularly assumed to be neutral. We here developed novel methods to examine in animal models and humans whether extreme amount of minor alleles (MAs) carried by an individual may represent extreme trait values and common diseases. We analyzed panels of genetic reference populations and identified the MAs in each panel and the MA content (MAC) that each strain carried. We also analyzed 21 published GWAS datasets of human diseases and identified the MAC of each case or control. MAC was nearly linearly linked to quantitative variations in numerous traits in model organisms, including life span, tumor susceptibility, learning and memory, sensitivity to alcohol and anti-psychotic drugs, and two correlated traits poor reproductive fitness and strong immunity. Similarly, in Europeans or European Americans, enrichment of MAs of fast but not slow evolutionary rate was linked to autoimmune and numerous other diseases, including type 2 diabetes, Parkinson's disease, psychiatric disorders, alcohol and cocaine addictions, cancer, and less life span. Therefore, both high and low MAC correlated with extreme values in many traits, indicating stabilizing selection on most MAs. The methods here are broadly applicable and may help solve the missing heritability problem in complex traits and diseases.

연구 동기 및 목표

• 흔한 SNP에서 미소형 앨레일(MAs)의 집합적 부담이 양적 형질과 질병 감수성에 영향을 미치는지 조사하기.
• 흔한 SNP가 중립적이라는 일반적인 가정을 도전하며, 다양한 형질에 걸쳐 그 기능적 영향을 테스트하기.
• 유전적 참조 집단과 인간 GWAS 데이터셋에서 미소형 앨레일의 누적 효과를 측정하기 위한 확장 가능한 방법을 개발하기.
• 복잡한 형질에서 미소형 앨레일에 작용하는 정성적 및 부정적 선택의 진화적 힘을 탐색하기.
• 흔한 SNP의 집합적 기여를 측정하여 복잡한 질병에서의 유전력 누락 문제를 해결하기.

제안 방법

• 이 연구는 각 개체 또는 품종에서 일련의 SNP에 걸친 전체 미소형 앨레일 수를 미소형 앨레일 함량(MAC)으로 정의한다.
• MAC는 유전자 기반 참조 집단(예: 쥐, Drosophila)과 21개의 공개된 인간 GWAS 데이터셋에서 사례 대조 비교를 위해 계산된다.
• 선형 회귀 모델은 수명, 종양 감수성, 약물 반응과 같은 양적 형질과 MAC 간의 연관성을 평가한다.
• SNP의 진화 속도(빠른 vs. 느린)를 사용하여 MAC 효과를 분류하고, 진화 역학이 질병 연관성에 영향을 미치는지 테스트한다.
• 질병 상태, 특히 자가면역 및 정신신경질환에서 극단적 형질(고도 또는 저도의 MAC)이 풍부하게 나타나는지 분석한다.
• 집단 유전학과 시스템 생물학을 통합하여 단일-SNP 연관성 이외의 비가환적이고 집합적인 흔한 SNP 효과를 탐지한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 모델 생물에서 개체의 전체 미소형 앨레일 부담(MAC)이 수명, 종양 감수성, 학습 및 기억, 알코올 및 항정신병제에 대한 민감도와 같은 극단적 형질 값과 관련이 있는가?
• RQ2 흔한 SNP의 미소형 앨레일은 제2형 당뇨병과 정신질환을 포함한 복잡한 인간 질병의 위험 증가와 관련이 있는가?
• RQ3 다양한 형질에 걸쳐 정성적 및 부정적 선택이 미소형 앨레일에 작용하는 증거가 있는가?
• RQ4 SNP의 진화 속도가 MAC로 집계되었을 때 질병 위험과의 연관성에 영향을 미치는가?
• RQ5 흔한 SNP의 집합적 효과가 복잡한 형질에서의 유전력 누락 문제를 일부 설명할 수 있는가?

주요 결과

• 모델 생물에서 MAC는 수명, 종양 감수성, 학습 및 기억, 알코올 및 항정신병제에 대한 민감도의 변동과 거의 선형 상관관계를 보였다.
• 유럽계 및 유럽계 미국인에서 고도의 MAC는 자가면역 질환, 제2형 당뇨병, 파킨슨병, 정신질환 환자에서 유의미하게 풍부하게 나타났다.
• 고도와 저도의 MAC가 모두 극단적 형질 값과 연관되어 있어, 다양한 형질에서 미소형 앨레일에 대한 안정화 선택이 존재함을 시사한다.
• MAC와 질병 위험 간의 연관성은 빠른 진화 속도를 보이는 SNP에서 더 강하게 나타나, 진화 역학이 질병 감수성에 기여할 수 있음을 시사한다.
• 이 방법은 MAC가 형질 변동성과 질병 위험의 정량적 예측자로 성공적으로 식별되었으며, 복잡한 질병에서의 유전력 누락 문제를 해결하는 데 새로운 접근법을 제공한다.