[논문 리뷰] Searching inhibitors for three important proteins of COVID-19 through molecular docking studies

Seshu Vardhan, Sahoo Sk|arXiv (Cornell University)|2020. 04. 17.

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한 줄 요약

이 연구는 분자 도킹을 통해 세포융합 단백질(RdRp), ACE2, 그리고 스파이크 글리코단백질(SGp)과 같은 SARS-CoV-2의 핵심 타겟 단백질에 대해 18개의 리간드—주로 식물성 화합물—을 평가하였다. 그 결과, 테르펜형 화합물인 리모닌과 스코파둘루시크 산 B가 하이드록시클로로퀸과 파라세타몰보다 뛰어난 친화도를 보였으며, 이는 향후 실험적 검증을 위한 항-COVID-19 후보 물질로의 잠재성을 시사한다.

ABSTRACT

The lack of recommended drugs or vaccines to deal with the COVID-19 is the main concern of this pandemic. The approved drugs for similar health problems, drugs under clinical trials, and molecules from medicinal plants extracts are investigated randomly to deal with the COVID-19 infection. Molecular docking, one of the best approach to search therapeutically potent drugs/molecules in real time with possible hope to apply on COVID-19. In this communication, molecular docking studies of 18 ligands were carried out with the three therapeutic target proteins of SARS-CoV-2, i.e., RNA-dependent RNA polymerase (RdRp), angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) and spike glycoprotein (SGp). The obtained results revealed that the phytochemicals showed better dock score in compared to the drugs paracetmol and hydroxychloroquine. Combining the dock score and medicinal properties, we believe the terpenoids based phytochemicals limonin and scopadulcic acid B can be further explored for potential use against COVID-19.

연구 동기 및 목표

• 바이러스 복제 및 숙주 세포 침입에 관여하는 핵심 SARS-CoV-2 단백질을 표적으로 삼는 잠재적 저분자 억제제를 규명하기 위해.
• 승인된 약물과 천연 식물성 화합물이 SARS-CoV-2 타겟 단백질에 대해 갖는 억제 가능성 평가를 위해.
• 도킹 점수와 의약적 특성에 기반하여 후속 전임상 연구를 위한 리드 화합물 우선순위를 정하기 위해.
• 천연 화합물의 재도입 가능성을 뒷받침하는 시뮬레이션 기반 증거를 제공하기 위해.

제안 방법

• 분자 도킹은 AutoDock Vina를 사용하여 수행되어, 리간드와 SARS-CoV-2 타겟 단백질 3종(RdRp, ACE2, SGp) 간의 친화도 예측을 수행하였다.
• 총 18개의 리간드가 스크리닝되었으며, 이는 FDA 승인 약물(파라세타몰, 하이드록시클로로퀸)과 약용 식물에서 유래한 식물성 화합물이 포함되었다.
• 단백질 구조는 단백질 데이터베이스(PDB)에서 확보되었으며, 수분 분자 제거 및 극성 수소 추가를 포함한 적절한 준비가 이루어졌다.
• 도킹 점수(kcal/mol)가 리간드 친화도 순위를 정하는 주요 지표로 사용되었으며, 더 낮은(더 음수에 가까운) 값일수록 더 강한 결합을 의미한다.
• 상위 점수를 받은 리간드의 의약적 특성과 구조적 특성을 분석하여 약물 유사성과 잠재적 치료적 관련성을 평가하였다.
• 연구는 기존 약물 대비 뛰어난 결합 가능성을 보이는 후보를 식별하기 위해 리간드 간 도킹 결과를 비교하는 데 집중하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 SARS-CoV-2의 RNA 의존 RNA 중합효소(RdRp)에 대해 어떤 저분자 화합물이 가장 강한 예측 친화도를 보이는가?
• RQ2 하이드록시클로로퀸과 파라세타몰과 같은 재도용 약물과 비교해, 천연 식물성 화합물의 도킹 점수는 핵심 바이러스 타겟에 대해 어떻게 평가되는가?
• RQ3 어떤 식물성 화합물이 고도의 결합 친화도와 유리한 의약적 특성을 동시에 확보하고 있어 항-COVID-19 약물 개발에 유망한가?
• RQ4 분자 도킹을 통해 기존 임상 후보 물질보다 뛰어난 예측 결합 능력을 보이는 천연 원천 화합물을 식별할 수 있는가?

주요 결과

• 리모닌과 스코파둘루시크 산 B는 테스트한 18개 리간드 중에서 가장 유리한 도킹 점수를 보였으며, SARS-CoV-2 타겟 단백질에 대한 강한 결합 가능성을 시사한다.
• 이 두 가지 테르펜형 식물성 화합물의 도킹 점수는 파라세타몰과 하이드록시클로로퀸보다 유의미하게 낮았으며(더 음수), 더 높은 친화도를 의미한다.
• 일반적으로 식물성 화합물은 예측된 결합 에너지 측면에서 전통 약물보다 뛰어난 성능을 보였으며, 이는 리드 화합물로서의 잠재성을 강조한다.
• 높은 도킹 점수와 유리한 의약적 특성의 조합은 리모닌과 스코파둘루시크 산 B를 향후 실험적 검증을 위한 유망한 후보로 지지한다.
• 연구는 특히 바이러스 복제와 세포 침입에 핵심적인 역할을 하는 RpdRp 및 스파이크 글리코단백질에 대해 강력한 시뮬레이션 억제 가능성을 보이는 자연 유래 화합물 집합을 규명하였다.
• 결과적으로 천연 물질, 특히 테르펜형 화합물은 기존의 재도용 약물과의 대체 또는 보완적 전략으로 SARS-CoV-2와의 전투에 실현 가능할 수 있음을 시사한다.