[논문 리뷰] Structure and Thermodynamics of Molecular Hydration via Grid Inhomogeneous Solvation Theory

Crystal N. Nguyen, Michael K. Gilson외 1명|arXiv (Cornell University)|2011. 08. 24.

Protein Structure and DynamicsBiochemistry, Genetics and Molecular Biology참고 문헌 2인용 수 21

한 줄 요약

이 논문은 3차원 격자 위에 고체화학적 열역학을 맵핑하여 자유 에너지, 엔트로피, 엔탈피에 대한 국소 용매 기여도를 정량화하는 계산 방법인 격자 비균일 용해이론(GIST)을 소개한다. 큐쿠르비트[7]우릴에 적용한 결과, 비극성 공동 내에서 불리한 토로이드형 수소 결합 구조를 형성하는 물분자 영역이 드러났으며, 이는 엔트로피 손실에 기인하여 높은 친화도를 갖는 원인으로 작용한다. 이는 생물분자 인식에서 수화 현상을 분석하기 위한 엄밀한 프레임워크를 제공한다.

ABSTRACT

Changes in hydration are central to the phenomenon of biomolecular recognition, but it has been difficult to properly frame and answer questions about their precise thermodynamic role. We address this problem by introducing Grid Inhomogeneous Solvation Theory (GIST), which discretizes the equations of Inhomogeneous Solvation Theory on a 3D grid in a volume of interest. Here, the solvent volume is divided into small grid boxes and localized thermodynamic entropies, energies and free energies are defined for each grid box. Thermodynamic solvation quantities are defined in such a manner that summing the quantities over all the grid boxes yields the desired total quantity for the system. This approach smoothly accounts for the thermodynamics of not only highly occupied water sites but also partly occupied and water depleted regions of the solvent, without the need for ad hoc terms drawn from other theories. The GIST method has the further advantage of allowing a rigorous end-states analysis that, for example in the problem of molecular recognition, can account for not only the thermodynamics of displacing water from the surface but also for the thermodynamics of solvent reorganization around the bound complex. As a preliminary application, we present GIST calculations at the 1-body level for the host cucurbit[7]uril, a low molecular weight receptor molecule which represents a tractable model for biomolecular recognition. One of the most striking results is the observation of a toroidal region of water density, at the center of the host's nonpolar cavity, which is significantly disfavored entropically, and hence may contribute to the ability of this small receptor to bind guest molecules with unusually high affinities.

연구 동기 및 목표

• 복잡한 분자 환경에서 용해이론 열역학을 엄밀하고 공간적으로 해상도를 높여 계산하는 방법을 개발하는 것.
• 특히 부분적으로 점유되거나 빈도가 낮은 용매 영역에서의 수화 기여도를 보정 없이 정량화하는 데 도전하는 것.
• 정확한 자유 에너지 예측을 위해 수용체 결합 시 용매 재구성 효과를 포함한 종단 상태 분석을 가능하게 하는 것.
• 원자 해상도에서 수화의 엔탈피적 및 엔트로피적 기여도를 모두 포착하는 프레임워크를 제공하는 것.
• 모델 시스템인 큐쿠르비트[7]우릴에 이 방법을 적용하여 높은 친화도를 가지는 분자 인식의 통찰을 드러내는 것.

제안 방법

• 방법은 3차원 격자에 비균일 용해이론(IST)을 이산화하여 용매 부피를 작은 입방체 상자로 나눈다.
• 각 격자 상자에서 통계역학적 평균을 통해 국소 열역학적 양—자유 에너지, 엔트로피, 엔탈피—를 계산한다.
• 모든 격자 상자에서의 기여도를 합산하여 전체 시스템의 용해이론적 성질을 도출하며, 열역학적 일관성을 유지한다.
• 수정 없는 방법으로 완전히 점유된 영역뿐 아니라 낮은 점유율 영역도 고려한다.
• 결합 전후의 수화 상태를 비교함으로써 종단 상태 분석이 가능해지며, 용매 재구성 효과를 포착할 수 있다.
• 초기 검증을 위해 큐쿠르비트[7]우릴에 대해 1체 수준에서 프레임워크를 구현한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 저도 또는 변동성이 있는 물 분자 점유율 영역에서 용해이론 열역학을 정확히 정량화할 수 있는 방법은 무엇인가?
• RQ2 국소 용매의 엔트로피 및 엔탈피 기여도는 분자 수용체의 전체 결합 자유 에너지에 어떤 기여를 하는가?
• RQ3 공간적으로 해상도가 높은 방법이 불리한 용매 구조를 감지할 수 있는가? 이러한 구조가 높은 친화도를 유도할 수 있는가?
• RQ4 결합 과정에서 용매 재구성이 수화의 열역학적 프로파일에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ5 격자 기반 용해이론이 비극성 공동 내 수화의 전체 열역학적 지형을 어느 정도 정확하게 포착할 수 있는가?

주요 결과

• 큐쿠르비트[7]우릴의 비극성 공동 중심부에 수소 밀도가 토로이드형으로 형성되어 있으며, 이는 구조적으로 제약을 받고 열역학적으로 불리한 수화 상태를 나타낸다.
• 이 중심 수소 영역은 강한 엔트로피 손실을 보이며, 이는 수화 상태의 불안정성으로 이어져 높은 친화도를 유도한다.
• GIST 방법은 수정 없이도 고도로 점유된 영역뿐 아니라 낮은 점유율 영역까지 성공적으로 포착한다.
• 이 방법은 결합 과정에서의 용매 재구성 효과를 포함한 수화의 완전한 열역학적 분석을 가능하게 한다.
• 큐쿠르비트[7]우릴에 대한 1체 GIST 계산은 이론이 비직관적인 수화 특성과 결합 열역학 간의 연관성을 드러내는 데 성공했다.
• 결과는 내부 수소의 엔트로피적 불안정화가 분자 인식의 주요 추진력이 될 수 있음을 시사한다.