[논문 리뷰] Zepyros: A webserver to evaluate the shape complementarity of protein-protein interfaces

Mattia Miotto, Lorenzo Di Rienzo외 3명|arXiv (Cornell University)|2024. 02. 10.

Protein Structure and DynamicsBiochemistry, Genetics and Molecular Biology인용 수 3

한 줄 요약

Zepyros는 분자 표면 패치의 Zernike 다항식 분해를 사용하여 단백질-단백질 상호작용 부위에서 형태 보완성을 빠르게 평가하는 웹서버입니다. 상호작용하는 표면 간의 Zernike 거리를 계산하고 무작위 디코이(저하된 구조)와 비교함으로써 AUC 최대 0.89까지 보완성을 정량화하며, 이는 약물 설계 및 단백질 공학 적용 분야에서 빠르고 사용자 친화적인 평가를 가능하게 합니다.

ABSTRACT

Shape complementarity of molecular surfaces at the interfaces is a well-known characteristic of protein-protein binding regions, and it is critical in influencing the stability of the complex. Measuring such complementarity is at the basis of methods for both the prediction of possible interactions and for the design/optimization of speficic ones. However, only a limited number of tools are currently available to efficiently and rapidly assess it. Here, we introduce Zepyros, a webserver for fast measuring of the shape complementarity between two molecular interfaces of a given protein-protein complex using structural information. Zepyros is implemented as a publicly available tool with a user-friendly interface. Our server can be found at the following link (all major browser supported): https://zepyros.bio-groups.com

연구 동기 및 목표

• 단백질-단백질 상호작용 부위에서 형태 보완성을 평가하기 위한 효율적인 도구가 부족한 문제를 해결하기 위해.
• 단백질 복합체의 국소 형태 보완성을 정량화하기 위한 빠르고 파rameter-free(파rameter가 없는) 방법을 제공하기 위해.
• 컴퓨터 전문 지식이 없는 연구자들도 상호작용 부위의 보완성을 평가할 수 있도록 사용자 친화적인 웹서버를 개발하기 위해.
• 단백질 상호작용 설계, 약물 발굴, 안정성 분석 등 실용적 적용을 가능하게 하기 위해.
• 실제 상호작용 부위와 무작위 디코이를 비교하는 기준 프레임워크를 제공하여 보완성의 통계적 의미를 평가하기 위해.

제안 방법

• 방법은 상호작용하는 잔기들 간의 표면 점들이 3 Å 이내에 있을 경우에 바인딩 영역으로 식별함으로써 시작됩니다.
• 표면 패치는 각각의 평균 법선 벡터가 양 및 음의 z축을 향하도록 회전됩니다.
• 각 패치는 단위 원 안의 2차원 평면에 투영되며, 픽셀 강도는 원뿔의 기원에서의 거리에 따라 가중됩니다.
• 투영된 지도는 공식 $ f(r,\theta) = \sum_{n,m} c_n^m Z_n^m(r,\theta) $ 를 사용하여 Zernike 다항식으로 분해됩니다.
• 형태 보완성은 Zernike 계수의 제곱 크기 간 유클리드 거리로 측정됩니다: $ D_z = \sqrt{\sum_{n,m} (|c_n^m| - |c_n^{m\prime}|)^2} $.
• Zernike 거리는 목표 표면에서 100개의 무작위 디코이로부터의 거리 분포와 비교되어 유의미성을 평가합니다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 Zernike 다항식 분해는 단백질-단백질 상호작용 부위에서 형태 보완성을 얼마나 정확하게 정량화할 수 있는가?
• RQ2 실제 상호작용 부위와 무작위 상호작용 부위를 최대한 잘 구분하기 위해 최적의 패치 반경과 전개 차수는 무엇인가?
• RQ3 Zernike 모멘트 기반의 파rameter-free, 빠른 방법이 생물학적으로 관련된 상호작용 부위와 비결합 영역을 신뢰성 있게 구분할 수 있는가?
• RQ4 실제 상호작용 부위의 Zernike 거리 분포는 임의의 표면 패치와 비교해 어떻게 다른가?
• RQ5 형태 보완성이 전하 상호작용의 호환성과 독립적으로 단백질 복합체의 안정성과 어느 정도 상관이 있는가?

주요 결과

• 이 방법은 파rameter-free 접근 방식을 사용하여 결합 영역과 비결합 영역을 구분하는 데 AUC 0.80을 달성합니다.
• 최고의 AUC 값(최대 0.89)은 약 8 Å의 패치 반경과 10 이상의 전개 차수에서 도출됩니다.
• Zepyros는 평균 크기의 단백질에 대해 3분 이내, 더 큰 복합체에 대해서는 5분 이내로 결과를 계산합니다.
• 실제 상호작용 부위 패치 간의 Zernike 거리는 무작위 디코이보다 유의미하게 낮아 생물학적으로 관련된 상호작용 부위에서 더 높은 형태 보완성을 나타냅니다.
• 도구는 100개의 무작위 디코이로부터의 Zernike 거리 기반 기준 분포를 제공하여 보완성의 통계적 유의미성을 평가할 수 있습니다.
• 웹서버는 최대 10 MB의 PDB 파일을 지원하며, 자바스크립트 기능이 켜진 Chrome, Firefox, Safari와 호환됩니다.