[论文解读] Classification of arrayCGH data using a fused SVM

Franck Rapaport, Emmanuel Barillot+1 more|ArXiv.org|Jan 19, 2008

Algorithms and Data Compression参考文献 27被引用 8

一句话总结

本文提出一种融合SVM方法，通过整合DNA拷贝数变异中关于空间相关性的生物先验知识，对arrayCGH数据进行分类。通过强制判别探针的稀疏性和空间聚类，该方法提高了分类准确率，并识别出与癌症预后和诊断相关的可解释基因组区域。

ABSTRACT

Motivation: Array-based comparative genomic hybridization (arrayCGH) has recently become a popular tool to identify DNA copy number variations along the genome. These profiles are starting to be used as markers to improve prognosis or diagnosis of cancer, which implies that methods for automated supervised classification of arrayCGH data are needed. Like gene expression profiles, arrayCGH profiles are characterized by a large number of variables usually measured on a limited number of samples. However, arrayCGH profiles have a particular structure of correlations between variables, due to the spatial organization of BACs along the genome. This suggests that classical classification methods, often based on the selection of a small number of discriminative features, may not be the most accurate methods and may not produce easily interpretable prediction rules. Results: We propose a new method for supervised classification of arrayCGH data. The method is a variant of support vector machine (SVM) that incorporates the biological specificities of DNA copy number variations along the genome as prior knowledge. The resulting classifier is a sparse linear classifier based on a limited number of regions automatically selected on the chromosomes, leading to easy interpretation and identification of discriminative regions of the genome. We test this method on three classification problems for bladder and uveal cancer, involving both diagnosis and prognosis. We demonstrate that the introduction of the new prior on the classifier leads not only to more accurate predictions, but also to the identification of known and new regions of interest in the genome. Availability: All data and algorithms are publicly available.

研究动机与目标

• 解决arrayCGH数据中探针数量远超样本数量的监督分类挑战。
• 克服现有方法的局限性，这些方法要么忽略拷贝数数据中的空间相关性，要么通过区域聚合方式过度简化该结构。
• 通过将关于连续基因组区域的生物知识编码进学习过程，开发一种既准确又可解释的分类器。
• 实现对与癌症诊断和预后相关的关键染色体区域的识别，包括已知和新发现的改变。

提出的方法

• 提出一种支持向量机（SVM）变体，引入类似融合Lasso的正则化项，以在染色体上强制特征权重的空间连续性。
• 采用双参数正则化：L1惩罚项用于稀疏性（仅选择少数判别性探针），融合Lasso惩罚项用于将邻近探针分组为相同权重。
• 将优化问题表述为凸规划，以平衡分类准确率与分类器系数的结构先验。
• 直接在单个BAC探针上估计分类器，无需预先的数据降维，从而保留局部基因组分辨率。
• 使用路径跟踪算法求解优化问题，以探索不同的正则化参数设置。
• 将所得分类器解释为染色体上的分段常数函数，突出显示具有显著正向或负向贡献的区域。

实验结果

研究问题

• RQ1 通过整合拷贝数变异的空间相关性结构，能否改进arrayCGH数据的监督分类方法？
• RQ2 在分类器中强制实施稀疏性和空间聚类，是否能相比标准SVM或低分辨率方法获得更高的预测准确率？
• RQ3 所得分类器能否识别出与癌症诊断和预后相关的已知和新发的反复染色体异常？
• RQ4 在真实arrayCGH数据集上，融合SVM在误分类率方面相比k-NN或最近中心法等经典方法的优越程度如何？
• RQ5 所识别的基因组区域与先前报道的葡萄膜黑色素瘤和膀胱癌中反复出现的异常相比如何？

主要发现

• 融合SVM在具有细微拷贝数模式的复杂数据集上，分类准确率高于k-NN和最近中心等经典方法。
• 该方法成功识别出葡萄膜黑色素瘤中的已知反复异常，包括3号染色体单体型、8p缺失和8q获得，且生物意义一致的相反符号。
• 分类器突出显示3p上的一个小区域，而非整个3号染色体，这与先前研究将3p识别为葡萄膜黑色素瘤关键区域的结果一致。
• 检测到若干具有显著贡献的新区域，如1p、2p、4、5、9q、11p、12q、13、14、20和21，提示其可能为后续生物学研究提供新候选。
• 融合SVM在捕捉复杂且空间聚集的信号方面优于标准L1-SVM，例如在转移性葡萄膜黑色素瘤中8p缺失与8q获得的相反效应。
• 所得分类器可解释为染色体上的分段常数函数，使判别性区域的生物学意义可直接解读。