[论文解读] Dr-COVID: Graph Neural Networks for SARS-CoV-2 Drug Repurposing

Siddhant Doshi, Sundeep Prabhakar Chepuri|arXiv (Cornell University)|Dec 3, 2020

COVID-19 diagnosis using AI参考文献 36被引用 5

一句话总结

Dr-COVID 提出了一种基于图神经网络（GNN）的模型，用于 SARS-CoV-2 药物重定位，将药物-疾病关联预测建模为异质图学习问题。该模型构建了一个包含药物、疾病、基因和解剖结构的四层图，采用可扩展的 SIGN 编码器进行节点表征学习，并使用二次范数评分器进行关联预测，在大多数疾病中均将已知治疗药物排在前15名，同时识别出150种针对 COVID-19 的候选药物，其中46种已进入临床试验。

ABSTRACT

The 2019 novel coronavirus (SARS-CoV-2) pandemic has resulted in more than a million deaths, high morbidities, and economic distress worldwide. There is an urgent need to identify medications that would treat and prevent novel diseases like the 2019 coronavirus disease (COVID-19). Drug repurposing is a promising strategy to discover new medical indications of the existing approved drugs due to several advantages in terms of the costs, safety factors, and quick results compared to new drug design and discovery. In this work, we explore computational data-driven methods for drug repurposing and propose a dedicated graph neural network (GNN) based drug repurposing model, called Dr-COVID. Although we analyze the predicted drugs in detail for COVID-19, the model is generic and can be used for any novel diseases. We construct a four-layered heterogeneous graph to model the complex interactions between drugs, diseases, genes, and anatomies. We pose drug repurposing as a link prediction problem. Specifically, we design an encoder based on the scalable inceptive graph neural network (SIGN) to generate embeddings for all the nodes in the four-layered graph and propose a quadratic norm scorer as a decoder to predict treatment for a disease. We provide a detailed analysis of the 150 potential drugs (such as Dexamethasone, Ivermectin) predicted by Dr-COVID for COVID-19 from different pharmacological classes (e.g., corticosteroids, antivirals, antiparasitic). Out of these 150 drugs, 46 drugs are currently in clinical trials. Dr-COVID is evaluated in terms of its prediction performance and its ability to rank the known treatment drugs for diseases as high as possible. For a majority of the diseases, Dr-COVID ranks the actual treatment drug in the top 15.

研究动机与目标

• 为应对 SARS-CoV-2 大流行期间对快速治疗发现的迫切需求，利用计算药物重定位方法。
• 通过复用具有已知安全性的批准药物，克服传统药物发现方法成本高、周期长及失败风险大的问题。
• 开发一种可泛化的、数据驱动的模型，可预测新型疾病（超越 COVID-19）的有效药物-疾病关联。
• 在预测中将已知有效药物排在较高位置，优于现有的 GNN 和网络接近度方法。
• 提供一种可扩展、可解释且基于生物机制的框架，利用异质生物知识图谱识别药物重定位候选药物。

提出的方法

• 构建一个整合药物、疾病、基因和解剖结构的四层异质图，以建模复杂的生物相互作用。
• 将药物重定位问题视为图中药物与疾病之间关联预测的问题。
• 采用可扩展的初代图神经网络（SIGN）编码器，从异质图中生成低维节点嵌入表征。
• 使用二次范数评分器作为解码器，基于学习到的节点表征预测某种药物治疗某种疾病的可能性。
• 在已知药物-疾病关联上端到端训练模型，使用掩码链接进行训练和评估。
• 采用平均倒数排名和 AUROC 等排名指标评估性能，并与 GNN 变体及网络接近度基线方法进行比较。

实验结果

研究问题

• RQ1 图神经网络能否有效利用异质生物数据，预测针对新型疾病（如 SARS-CoV-2）的药物重定位？
• RQ2 Dr-COVID 模型在已知治疗药物的排名表现上，相较于其他 GNN 架构和非深度学习方法表现如何？
• RQ3 该模型在具有不同解剖起源和药理治疗方式的多种疾病之间，其泛化能力如何？
• RQ4 针对 COVID-19 预测出的排名靠前的药物候选物在生物学上的合理性与临床相关性如何？
• RQ5 该模型能否识别出一组多样化的药物重定位候选物，包括抗病毒药、皮质类固醇和单克隆抗体，且其作用机制与已知治疗策略一致？

主要发现

• Dr-COVID 在大多数评估疾病中，将实际治疗药物排在前15名，平均倒数排名和 AUROC 指标表现优异。
• 对于 COVID-19，Dr-COVID 预测出150种潜在的重定位药物，其中46种已处于临床试验阶段，表明与当前研究高度一致。
• 该模型优于其他 GNN 变体（SAGE、GCN、GAT）和网络接近度方法，其中 SIGN 编码器展现出最佳的排名性能。
• 在白血病病例中，已知治疗药物阿扎氰苷（Azacitidine）排名第17位，而其他抗肿瘤药物如羟基脲（Hydroxyurea）和甲氨蝶呤（Methotrexate）则位列前10名。
• 该模型在多种疾病中表现出良好的泛化能力，包括脑炎、直肠肿瘤和糙皮病，且无明显偏向特定解剖部位或药物类别。
• 通过整合总共27种 SARS-CoV-2 蛋白质，模型能够针对每个病毒靶点实现个性化的药物预测，从而提升生物学特异性。