[论文解读] Dynamical compensation in biological systems as a particular case of structural non-identifiability

Alejandro F. Villaverde, Julio R. Banga|arXiv (Cornell University)|Jan 10, 2017

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 4被引用 3

一句话总结

本文提出，生物系统中的动态补偿（DC）是结构性不可识别性（SI）的一种特定情况，证明当系统输出在参数变化下保持不变时，即发生DC，而这正是参数结构性不可识别的精确体现。通过使用STRKIE-GOLDD等符号分析工具，作者在四个生理模型中验证了这一对应关系，表明DC影响的参数具有结构性不可识别性，而未受DC影响的参数则具有可识别性，提示DC可能反映模型结构缺陷，而非生物学上的鲁棒性。

ABSTRACT

Dynamical compensation (DC) has been recently defined as the ability of a biological system to keep its output dynamics unchanged in the face of varying parameters. This concept is purported to describe a design principle that provides robustness to physiological circuits. Here we note the similitude between DC and Structural Identifiability (SI), and we argue that the former can be explained in terms of (lack of) the latter. We propose to exploit this fact by using currently existing tools for SI analysis to perform DC analysis. We demonstrate the feasibility of this approach with four physiological circuits, for which we confirm the correspondence between DC and lack of SI. We also warn that care should we taken when using an unidentifiable model to extract biological insight, since lack of SI can be the result of an inappropriate choice of model structure and therefore not necessarily a sign of biological robustness.

研究动机与目标

• 探讨生物系统中动态补偿（DC）与结构性可识别性（SI）之间的理论关系。
• 确定DC是否可被解释为结构性不可识别性的一种特殊情况。
• 评估现有SI分析工具是否可用于在不进行模拟的情况下检测DC。
• 警示不应将结构性不可识别性解释为生物学鲁棒性的证据，尤其是当其由模型结构不佳引起时。

提出的方法

• 作者比较了动态补偿（DC）与结构性可识别性（SI）的数学定义，表明DC对应于SI失败的一种特定情况。
• 他们采用微分几何方法进行结构性可识别性分析，借助STRKIE-GOLDD工具箱，该工具箱无需参数值即可进行符号计算。
• 该方法通过将模型参数视为常数状态变量，将可识别性问题重新表述为可观测性问题。
• 该分析应用于Karin等人（2016年）提出的四个基于常微分方程（ODE）的生理模型，包括激素与葡萄糖-胰岛素调节回路。
• 作者通过符号计算验证了表现出DC的参数具有结构性不可识别性，而未表现出DC的参数则具有可识别性。
• 他们仅依赖模型方程的符号代数分析，无需数值模拟，验证了结果的可靠性。

实验结果

研究问题

• RQ1 在生物系统中，动态补偿在数学上是否等价于结构性不可识别性的特定形式？
• RQ2 既有的结构性可识别性分析工具是否可用于在不模拟系统的情况下检测动态补偿？
• RQ3 Karin等人研究的四个生理模型中，动态补偿发生时的参数是否表现出结构性不可识别性？
• RQ4 模型中的结构性不可识别性是否可能反映模型结构缺陷，而非生物学鲁棒性？
• RQ5 在动态补偿的背景下，结构性可识别性、可观测性与可控性之间有何关系？

主要发现

• 在激素回路（图1C）和β IG模型（图1D）中，参数 $ s $ 具有结构性不可识别性，与动态补偿的存在一致。
• 相比之下，未表现出DC的精确适应模型（图1A和1B）中的参数具有结构性可识别性。
• 在β IG模型中，参数 $ u_0 $（内源性葡萄糖生成）和 $ \gamma $（胰岛素降解）具有结构性可识别性，这与这些参数无DC现象一致。
• 使用STRKIE-GOLDD的分析是符号化的，无需数值输入或模拟，从而确认了结果的稳健性。
• 该研究证实，动态补偿对应于参数对输出完全无影响，这在数学上等价于结构性不可识别性。
• 作者警示，结构性不可识别性可能源于模型结构不佳，而非生物学鲁棒性，因此不应被解释为功能设计的证据。