[论文解读] Efficient Algorithms for Multivariate Linear Mixed Models in Genome-wide Association Studies

Xiang Zhou, Matthew Stephens|arXiv (Cornell University)|May 19, 2013

Genetic Mapping and Diversity in Plants and Animals参考文献 49被引用 12

一句话总结

该论文提出了一套计算高效的算法，用于在全基因组关联研究（GWAS）中拟合多元线性混合模型（mvLMMs），将每标记的计算复杂度从样本量 $n$ 的立方级降低至平方级。该方法使在大规模队列（最多50,000名个体）中对2–10个性状的多元关联进行精确似然比检验（LRTs）成为可能，显著提升了第一类错误控制精度和统计检验效能，优于现有近似方法。

ABSTRACT

Multivariate linear mixed models (mvLMMs) have been widely used in many areas of genetics, and have attracted considerable recent interest in genome-wide association studies (GWASs). However, fitting mvLMMs is computationally non-trivial, and no existing method is computationally practical for performing the likelihood ratio test (LRT) for mvLMMs in GWAS settings with moderate sample size n. The existing software MTMM perform an approximate LRT for two phenotypes, and as we find, its p values can substantially understate the significance of associations. Here, we present novel computationally-efficient algorithms for fitting mvLMMs, and computing the LRT in GWAS settings. After a single initial eigen-decomposition (with complexity O(n^3)) the algorithms i) reduce computational complexity (per iteration of the optimizer) from cubic to linear in n; and ii) in GWAS analyses, reduces per-marker complexity from cubic to quadratic in n. These innovations make it practical to compute the LRT for mvLMMs in GWASs for tens of thousands of samples and a moderate number of phenotypes (~2-10). With simulations, we show that the LRT provides correct control for type I error. With both simulations and real data we find that the LRT is more powerful than the approximate LRT from MTMM, and illustrate the benefits of analyzing more than two phenotypes. The method is implemented in the GEMMA software package, freely available at http://stephenslab.uchicago.edu/software.html

研究动机与目标

• 为解决在中等至大样本量的全基因组关联研究（GWAS）中，对多元线性混合模型（mvLMMs）进行似然比检验（LRTs）的计算不可行性问题。
• 开发一种方法，实现mvLMMs的精确LRTs，克服现有近似方法（如MTMM）在原假设下p值校准不佳的局限性。
• 将高效单变量LMM算法（如EMMA、FaSTLMM）扩展至多元设置，实现对相关性性状的可扩展分析。
• 实现并验证一种方法，通过利用多个性状间的多元关联，实现第一类错误控制并提升统计效能。

提出的方法

• 利用相关性矩阵 $\mathbf{K}$ 的一次初始特征分解（复杂度为 $O(n^3)$），使后续计算可线性扩展于样本量 $n$。
• 将单变量LMM中的矩阵代数技术应用于多元情形，将似然优化转化为避免重复完整矩阵求逆的形式。
• 采用谱分解方法的多元扩展，高效计算原假设与备择假设下的受限对数似然。
• 实施两步优化：首先在 $H_0$ 和 $H_1$ 下估计方差成分 ($\mathbf{V}_g$, $\mathbf{V}_e$)，然后通过轮廓似然计算LRT统计量。
• 采用数值稳定化技术以处理高维协方差矩阵，确保在多元设置下的收敛性。
• 将该算法集成至GEMMA软件包中，支持最多10个性状和数万名个体的GWAS分析。

实验结果

研究问题

• RQ1 能否使mvLMMs的拟合效率足够高，从而在拥有数万名个体的GWAS中实现精确似然比检验（LRTs）？
• RQ2 所提出的方法是否比MTMM中实现的近似LRT更准确地控制第一类错误率？
• RQ3 与单变量或双性状分析相比，多元LRT在检测多效性及特异性遗传效应方面是否具有更高的统计效能？
• RQ4 该方法能否以计算上切实可行的方式扩展至超过两个性状，从而支持更广泛的遗传相关性与多效性研究？

主要发现

• 所提出的算法将每标记的计算复杂度从 $O(n^3)$ 降低至 $O(n^2)$，使在最多50,000名个体的GWAS中实现精确LRTs成为可能。
• 在模拟中，该方法能正确控制第一类错误，而近似MTMM方法则低估了显著性，尤其在高度相关的队列中更为明显。
• 与MTMM近似相比，精确LRT在检测多个相关性状上具有小效应的变异体时效能更高。
• 该方法在已知位点（如 *HNF1A*、*LIPC*、*CETP*、*APO* 基因簇）检测到显著关联，p值低至 $1.06 \times 10^{-39}$，显示出高灵敏度。
• 增加超过两个性状可提升统计效能，表现为在 *CETP* rs3764261 处信号更强（$p = 1.19 \times 10^{-39}$），以及在 *HNF4A* rs2075650 处（$p = 2.27 \times 10^{-11}$）。
• 该方法是首个在超过两个性状的GWAS中实现基于精确mvLMM的LRTs的方法，且GEMMA中已完整提供软件支持。