[논문 리뷰] Endogenous versus Exogenous Origins of Diseases

Didier Sornette, V. I. Yukalov외 4명|ArXiv.org|2007. 10. 20.

Mathematical and Theoretical Epidemiology and Ecology Models참고 문헌 27인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 인간 질병 기원의 동역학적 시스템 모델을 제안하며, 건강을 병원체 유입과 면역계의 강건성 간의 균형으로 프레임워크화한다. 병원체 부재가 아니라 면역 조절의 균형을 유지하기 위해 병원체 유입이 필요하다. 네 개의 병변(정상 세포, 변형 세포, 면역 세포, 병원체)으로 구성된 비선형 비율 방정식 모델을 사용하여, 내재적 면역 조절과 외재적 병원체 압력의 상호작용에 의해 결정되는 건강에서 사망에 이르는 일곱 가지 안정된 질병 상태를 규명한다. 건강 상태는 면역 균형을 유지하기 위해 지속적인 병원체 노출이 필요하다.

ABSTRACT

Many illnesses are associated with an alteration of the immune system homeostasis due to any combination of factors, including exogenous bacterial insult, endogenous breakdown (e.g., development of a disease that results in immuno suppression), or an exogenous hit like surgery that simultaneously alters immune responsiveness and provides access to bacteria, or genetic disorder. We conjecture that, as a consequence of the co-evolution of the immune system of individuals with the ecology of pathogens, the homeostasis of the immune system requires the influx of pathogens. This allows the immune system to keep the ever present pathogens under control and to react and adjust fast to bursts of infections. We construct the simplest and most general system of rate equations which describes the dynamics of five compartments: healthy cells, altered cells, adaptive and innate immune cells, and pathogens. We study four regimes obtained with or without auto-immune disorder and with or without spontaneous proliferation of infected cells. Over all regimes, we find that seven different states are naturally described by the model: (i) strong healthy immune system, (ii) healthy organism with evanescent immune cells, (iii) chronic infections, (iv) strong infections, (v) cancer, (vi) critically ill state and (vii) death. The analysis of stability conditions demonstrates that these seven states depend on the balance between the robustness of the immune system and the influx of pathogens.

연구 동기 및 목표

• 면역계 역학을 바탕으로 질병의 내재적 및 외재적 기원을 일반화된 수학적 프레임워크로 개발하기.
• 병원체 유입과 면역계 강건성 간의 상호작용이 면역계 안정성과 질병 상태의 기원에 어떻게 기여하는지 탐구하기.
• 건강에서 사망에 이르는 다양한 생리적 상태—건강, 만성 감염, 암, 치명적인 질환, 사망—을 통합된 면역-병원체 상호작용 모델 내에서 분류하고 안정성 분석하기.
• 건강 상태가 지속 가능한 조건을 규명하여, 전통적인 병원체 부재가 건강을 의미한다는 관념을 도전하기.
• 비선형 미분방정식 시스템의 안정성 분석을 통해 질병 상태 간 전이를 통합적으로 기술하기.

제안 방법

• 정상 세포, 변형 세포, 적응성/비특이 면역 세포, 병원체의 동역학을 기술하는 네 개의 결합된 비선형 비율 방정식 시스템을 수립한다.
• 네 가지 별도된 생물학적 영역을 분석한다: (1) 자가면역 반응 없음, 감염 세포 증식 없음; (2) 자가면역 반응 있음, 증식 없음; (3) 자가면역 반응 없음, 증식 있음; (4) 자가면역 반응 및 증식 있음.
• 각 영역에 대해 대수적 방정식 시스템을 사용하여 정적 해(고정점)를 유도하며, 각 케이스에 대해 최대 10개의 해를 도출하나, 생물학적으로 타당한 해(비음성 농도)는 최대 4개이다.
• 라이아프노프 안정성 이론을 적용하여 각 고정점의 안정성을 평가하기 위해 해의 각 지점에서 야코비안 행렬의 고유값을 계산한다.
• 수치적 및 기호 계산(마이크로소프트 마스터를 통한)을 사용하여 각 고정점이 안정적인 매개변수 공간(α, φ) 영역을 규명한다.
• 분석적 안정성 결과를 다양한 초기 조건과 매개변수 조합으로 전체 동역학 시스템을 직접 수치적으로 통합하여 검증한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 건강한 면역계는 어떤 조건에서 지속 가능하며, 지속적인 병원체 노출 없이도 이 상태가 안정적인가?
• RQ2 자가면역 반응과 감염 세포의 자발적 증식은 면역계 모델 내에서 질병 상태의 존재성과 안정성에 어떻게 영향을 미치는가?
• RQ3 모델에서 도출된 일곱 가지 자연적으로 발생하며 구조적으로 안정된 생리적 상태는 무엇이며, 임상적 질병 표현형과 어떻게 관련되는가?
• RQ4 면역계 강건성(α)과 병원체 유입(φ) 간의 균형이 건강, 만성 감염, 암, 사망 상태 간의 전이를 어떻게 결정하는가?
• RQ5 왜 건강 상태가 병원체 부재가 아니라 병원체 압력과의 동적 평형을 유지하는 상태인지를 모델이 설명할 수 있는가?

주요 결과

• 건강 상태(A)는 충분히 큰 병원체 유입이 있을 때에만 존재하며, 건강이 병원체 부재가 아니라 면역 반응성에 의해 유지되는 동적 균형임을 시사한다.
• 모든 영역에서 일곱 가지 구분 가능한, 구조적으로 안정된 정적 상태가 도출된다: (i) 강력한 건강한 면역계, (ii) 일시적인 면역 세포를 동반한 건강 상태, (iii) 만성 감염, (iv) 강력한 감염, (v) 암, (vi) 치명적인 질환 상태, (vii) 사망.
• 네 가지 생물학적 영역 각각에서 식별된 네 개의 고정점(A, B, C, D)은 각각 존재 영역 내에서 안정적이며, 라이아프노프 안정성 분석과 수치 시뮬레이션을 통해 확인되었다.
• 모델은 건강 상태가 병원체가 없는 조건에서의 기본 상태나 평형 상태가 아니며, 면역계 기능과 균형을 유지하기 위해 지속적인 병원체 유입이 필요로 하는 비정상적 상태임을 드러낸다.
• 각 질병 상태의 안정성은 면역계 강건성(α)과 병원체 유입(φ) 간의 상호작용에 의해 결정되며, 단계도표(그림 1, 5, 7, 9)는 각 상태의 존재 영역과 안정 영역을 매핑한다.
• 분석적 안정성 분석과 직접 수치적 통합 결과가 일치하여, 식별된 고정점과 그 전이의 강건성을 확인한다.