[论文解读] Exploring Chemical Space with Score-based Out-of-distribution Generation

Seul Lee, Jaehyeong Jo+1 more|arXiv (Cornell University)|Jun 6, 2022

Computational Drug Discovery Methods被引用 5

一句话总结

该论文提出分子分布外扩散（MOOD），一种基于得分的扩散模型，可在分子空间中实现对训练分布之外区域的可控探索。通过引入可学习超参数λ来调节分布外（OOD）生成，并利用属性预测器的梯度，MOOD能够生成新颖且高亲和力的分子，在结合亲和力和新颖性方面优于最先进方法，且不增加任何额外计算成本。

ABSTRACT

A well-known limitation of existing molecular generative models is that the generated molecules highly resemble those in the training set. To generate truly novel molecules that may have even better properties for de novo drug discovery, more powerful exploration in the chemical space is necessary. To this end, we propose Molecular Out-Of-distribution Diffusion(MOOD), a score-based diffusion scheme that incorporates out-of-distribution (OOD) control in the generative stochastic differential equation (SDE) with simple control of a hyperparameter, thus requires no additional costs. Since some novel molecules may not meet the basic requirements of real-world drugs, MOOD performs conditional generation by utilizing the gradients from a property predictor that guides the reverse-time diffusion process to high-scoring regions according to target properties such as protein-ligand interactions, drug-likeness, and synthesizability. This allows MOOD to search for novel and meaningful molecules rather than generating unseen yet trivial ones. We experimentally validate that MOOD is able to explore the chemical space beyond the training distribution, generating molecules that outscore ones found with existing methods, and even the top 0.01% of the original training pool. Our code is available at https://github.com/SeulLee05/MOOD.

研究动机与目标

• 为解决现有分子生成模型可探索性有限的问题，这些模型主要生成与训练集中相似的分子。
• 克服依赖QED或惩罚后logP等简单分子属性的局限，这些属性常导致平凡或非药物样分子。
• 实现有效、多目标的新分子生成，满足复杂现实药物发现标准，包括高结合亲和力、药物样性及可合成性。
• 开发一种方法，在不增加额外计算成本的前提下，探索训练分布之外的化学空间。

提出的方法

• 在基于得分的生成模型中提出一种新颖的分布外控制反向时间扩散过程，其中超参数λ控制偏离训练数据分布的程度。
• 引入一种基于梯度的条件生成方案，利用轻量级属性预测器引导反向扩散过程，使其朝向化学空间中高分区域演进。
• 采用随机微分方程（SDE）框架，通过修改漂移项将分布外控制嵌入其中，使得分函数按λ缩放。
• 使用去噪扩散过程，从随机噪声开始，逐步去噪以生成有效分子结构，其中分布外控制使模型能够探索低密度、分布外区域。
• 将分布外控制与属性梯度引导相结合，同时促进新颖性并优化目标分子属性（如蛋白质-配体结合亲和力）。
• 通过调节λ实现零成本的分布外生成，无需额外推理或训练开销，优于强化学习或迭代查询型方法。

实验结果

研究问题

• RQ1 基于得分的扩散模型能否有效生成既新颖又化学上有意义的分子，从而扩展至训练分布之外？
• RQ2 分布外控制机制中的超参数λ如何影响分子新颖性与属性优化之间的平衡？
• RQ3 结合分布外控制扩散与属性梯度引导，能否生成比训练集中前0.01%分子具有更高结合亲和力的分子？
• RQ4 所提出方法是否在生成新颖、高亲和力分子方面优于现有最先进模型，同时保持低计算成本？
• RQ5 该方法能否生成在结构上与训练分子显著不同的分子，同时具备高药物样性和可合成性？

主要发现

• 在PARP1靶点上，MOOD实现了7.017%的新颖命中率，显著优于LIMO（0.455%）及其他基线模型。
• MOOD生成的分子结合亲和力达-10.865 kcal/mol（前5% DS），超过ZINC250k训练集中前0.01%的水平。
• 当λ = 0.04时，MOOD在新颖性（84.18%）与高属性得分之间达到最佳平衡，优于λ = 0.03和λ = 0.05。
• MOOD生成的分子与任何训练分子均无显著亚结构相似性，即使在最相似情况下也成立，证实了真正的分布外生成。
• MOOD生成3,000个分子耗时682.4秒，与随机基线相当，但显著优于昂贵的查询型方法如FREED（17,063.7秒）。
• 在Dockstring F2基准上，MOOD得分达-3.920，显著优于LIMO（-0.318）和FREED（-3.391），证明其在多目标优化方面表现更优。