[论文解读] Learning 3D Representations of Molecular Chirality with Invariance to Bond Rotations

Keir Adams, Lagnajit Pattanaik+1 more|arXiv (Cornell University)|Oct 8, 2021

Computational Drug Discovery Methods参考文献 50被引用 16

一句话总结

本文提出 ChIRo，一种新型的 SE(3)-不变图神经网络，通过处理三维二面角并引入对内键旋转的不变性，显式建模分子手性。通过学习任务特定的相位偏移以打破对映体之间的对称性，ChIRo 在四个基准测试中实现了手性性质预测的最先进性能，优于 2D 和标准 3D GNN，且无需多构象数据增强。

ABSTRACT

Molecular chirality, a form of stereochemistry most often describing relative spatial arrangements of bonded neighbors around tetrahedral carbon centers, influences the set of 3D conformers accessible to the molecule without changing its 2D graph connectivity. Chirality can strongly alter (bio)chemical interactions, particularly protein-drug binding. Most 2D graph neural networks (GNNs) designed for molecular property prediction at best use atomic labels to naïvely treat chirality, while E(3)-invariant 3D GNNs are invariant to chirality altogether. To enable representation learning on molecules with defined stereochemistry, we design an SE(3)-invariant model that processes torsion angles of a 3D molecular conformer. We explicitly model conformational flexibility by integrating a novel type of invariance to rotations about internal molecular bonds into the architecture, mitigating the need for multi-conformer data augmentation. We test our model on four benchmarks: contrastive learning to distinguish conformers of different stereoisomers in a learned latent space, classification of chiral centers as R/S, prediction of how enantiomers rotate circularly polarized light, and ranking enantiomers by their docking scores in an enantiosensitive protein pocket. We compare our model, Chiral InterRoto-Invariant Neural Network (ChIRo), with 2D and 3D GNNs to demonstrate that our model achieves state of the art performance when learning chiral-sensitive functions from molecular structures.

研究动机与目标

• 为解决现有 2D 和 3D GNN 在因对称性而无法区分分子对映体的局限性。
• 在模型架构中显式建模构象柔性，减少对昂贵的多构象数据增强的依赖。
• 通过整合二面角信息与 SE(3)-不变性，实现从单个 3D 构象端到端学习手性敏感函数。
• 证明所学习的相位偏移对于捕捉手性表征至关重要，而随机初始化则无法实现。

提出的方法

• ChIRo 使用基于 SE(3)-不变等变层的消息传递 GNN 架构，处理三维分子构象。
• 将二面角作为几何特征引入，使模型能够编码手性中心周围的相对空间排列。
• 通过可学习的多层感知机（MLP）学习任务特定的相位偏移 $\varphi_{ixyj}$ 和权重系数 $c_{ij}^{(xy)}$，实现对内键旋转的新型不变性。
• 相位偏移通过可微机制学习，打破对映体之间的对称性，同时保持对键旋转的不变性。
• 模型在四个手性性质预测任务上进行端到端训练：对比学习、R/S 分类、旋光度预测和对映体对接排序。
• 消融实验证实，学习相位偏移对性能至关重要；若参数随机初始化，则手性区分能力显著下降。

实验结果

研究问题

• RQ1 3D GNN 是否能在不依赖多构象数据增强或手性标签的情况下，学会区分对映体？
• RQ2 对内键旋转的不变性如何影响模型对手性分子的表征能力？
• RQ3 与随机初始化相比，所学习的相位偏移在多大程度上促进了手性表征学习？
• RQ4 该模型是否能泛化到多样化的手性任务，如旋光度预测和对映体特异性蛋白-配体对接？
• RQ5 与 2D 和标准 3D GNN 相比，ChIRo 在从单构象学习手性敏感函数方面表现如何？

主要发现

• 在 R/S 分类任务中，ChIRo 的测试准确率达到 79.3±0.4%，显著优于 2D GNN 和 E(3)-不变 3D GNN。
• 在对映体对接排序任务中，ChIRo 达到 72.0±0.5% 的准确率，表明其在预测对映选择性结合方面表现优越。
• 消融实验表明，学习相位偏移（$f_\varphi$）至关重要——若不学习，R/S 分类准确率下降至 50.8±0.8%，表明随机初始化无法打破手性对称性。
• ChIRo 在对映体对之间对接评分差异较小时表现更优，显著优于 SphereNet 和带手性标签的 DMPNN，保持了高排名准确率。
• 该模型在多样化的手性任务中表现出良好泛化能力，在对比学习、旋光度预测和对映体特异性对接任务中均表现稳健。
• 研究证实，显式建模键旋转不变性可降低对昂贵多构象数据增强的依赖，同时提升手性表征学习能力。