[論文レビュー] Principles for Covariate Adjustment in Analyzing Randomized Clinical Trials

Ting Ye, Jun Shao+1 more|arXiv (Cornell University)|Sep 24, 2020

Statistical Methods in Clinical Trials参考文献 29被引用数 6

ひとこと要約

本論文は、共変量調整を伴う無作為化臨床試験におけるモデル支援推論のための3つの原則——保証された効率性向上、妥当性と普遍性、およびロバスト標準誤差——を確立する。研究では、すべてのベースライン共変量とそれらの治療×共変量相互作用を含む作業モデルを推奨することで、効率性、さまざまな無作為化スキームにおける妥当性、およびロバスト分散推定を確保する。漸近理論は、二群および複数群試験の両方における先行結果を一般化する。

ABSTRACT

In randomized clinical trials, adjustments for baseline covariates at both design and analysis stages are highly encouraged by regulatory agencies. A recent trend is to use a model-assisted approach for covariate adjustment to gain credibility and efficiency while producing asymptotically valid inference even when the model is incorrect. In this article we present three principles for model-assisted inference in simple or covariate-adaptive randomized trials: (1) guaranteed efficiency gain principle, a model-assisted method should often gain but never hurt efficiency; (2) validity and universality principle, a valid procedure should be universally applicable to all commonly used randomization schemes; (3) robust standard error principle, variance estimation should be heteroscedasticity-robust. To fulfill these principles, we recommend a working model that includes all covariates utilized in randomization and all treatment-by-covariate interaction terms. Our conclusions are based on asymptotic theory with a generality that has not appeared in the literature, as most existing results are about linear contrasts of outcomes rather than the joint distribution and most existing inference results under covariate-adaptive randomization are special cases of our theory. Our theory also reveals distinct results between cases of two arms and multiple arms.

研究の動機と目的

• ベースライン共変量の調整を伴う無作為化臨床試験における信頼性と効率性に優れた推論を実現する必要に対処すること。
• モデル誤指定や異なる無作為化スキーム下で効率性や妥当性を失う可能性がある、既存手法の不整合を解消すること。
• 単純無作為化および共変量適応的無作為化を含む、両者および複数群試験に適用可能な一般化された漸近理論を確立すること。
• 共変量調整手法が多様な試験設計に普遍的に適用可能で、ロバストであることを保証すること。

提案手法

• 誤った作業モデルに対しても漸近的妥当性を維持するモデル支援推論フレームワークを提唱すること。
• すべてのベースライン共変量と治療×共変量相互作用項を含む作業モデルを推奨することで、効率性とロバステイニティを最大化すること。
• 一般無作為化スキーム（共変量適応的設計を含む）下での推論特性を導出するために漸近理論を適用すること。
• 異分散性にロバストな分散推定を用いて、モデル誤指定の下でも有効な標準誤差を保証すること。
• 提案手法が3つの原則すべてを満たすことを示す：保証された効率性向上、さまざまなスキームにおける妥当性、およびロバスト推論。
• 二群試験と複数群試験の理論的結果を区別し、後者に特有の挙動を示すこと。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 どのようにすれば、共変量調整を伴う無作為化試験における効率性とモデル誤指定に対するロバスト性を両立できるか？
• RQ2 モデル支援手法が、調整なし分析と比較して効率性を低下させないための条件は何か？
• RQ3 単一の推論手順が、共変量適応的設計を含む、一般的に用いられるすべての無作為化スキームに普遍的に妥当であるか？
• RQ4 作業モデルが誤っている場合に、分散推定をどのように行うことで妥当性を維持できるか？
• RQ5 モデル支援推論下での二群試験と複数群試験の間で、漸近的挙動にどのような主要な差異があるか？

主な発見

• すべての共変量とそれらの治療×共変量相互作用を含む推奨される作業モデルは、非効率化のリスクなしに効率性向上を保証し、保証された効率性向上の原則を満たす。
• 提案手法は、すべての標準的無作為化スキーム下で有効な推論を維持し、妥当性と普遍性の原則を満たす。
• 異分散性にロバストな分散推定により、作業モデルが誤っている場合でも正しい標準誤差が得られ、ロバスト標準誤差の原則を満たす。
• 開発された漸近理論は一般に適用可能であり、線形対比の範囲を越えて、二群および複数群試験の両方の設定をカバーする。
• 理論的分析により、複数群試験では二群試験とは異なる漸近的性質が明らかになり、それらは先行の特殊ケース解析では捉えきれない。
• 本フレームワークは、規制的および実用的試験設定において、信頼性と効率性を高める統一的かつ理論的根拠に基づく共変量調整のアプローチを提供する。