[論文レビュー] Evolutionary mismatch and the role of GxE interactions in human disease

Amanda J. Lea, Andrew G. Clark+19 more|arXiv (Cornell University)|Jan 12, 2023

Genetic Associations and EpidemiologyBiochemistry, Genetics and Molecular Biology被引用数 3

ひとこと要約

本論文は、古代の環境で選択された遺伝的素因が現代の環境では不適応的になる進化的不一致（evolutionary mismatch）を活用することを提案し、移行期の小規模集団における遺伝子×環境（GxE）相互作用を研究することで、多様な先祖由来の集団における非伝染性疾患（NCDs）の遺伝的構造を解明するための原則的フレームワークを提唱する。

ABSTRACT

Globally, we are witnessing the rise of complex, non-communicable diseases (NCDs) related to changes in our daily environments. Obesity, asthma, cardiovascular disease, and type 2 diabetes are part of a long list of "lifestyle" diseases that were rare throughout human history but are now common. A key idea from anthropology and evolutionary biology--the evolutionary mismatch hypothesis--seeks to explain this phenomenon. It posits that humans evolved in environments that radically differ from the ones experienced by most people today, and thus traits that were advantageous in past environments may now be "mismatched" and disease-causing. This hypothesis is, at its core, a genetic one: it predicts that loci with a history of selection will exhibit "genotype by environment" (GxE) interactions and have differential health effects in ancestral versus modern environments. Here, we discuss how this concept could be leveraged to uncover the genetic architecture of NCDs in a principled way. Specifically, we advocate for partnering with small-scale, subsistence-level groups that are currently transitioning from environments that are arguably more "matched" with their recent evolutionary history to those that are more "mismatched". These populations provide diverse genetic backgrounds as well as the needed levels and types of environmental variation necessary for mapping GxE interactions in an explicit mismatch framework. Such work would make important contributions to our understanding of environmental and genetic risk factors for NCDs across diverse ancestries and sociocultural contexts.

研究の動機と目的

• 肥満、2型糖尿病、心血管疾患などの非伝染性疾患（NCDs）の世界的な負担の増加に対処すること。
• 古代の遺伝的適応が現代の環境で有害になる進化的不一致が、NCDの感受性にどのように寄与するかを調査すること。
• 遺伝子×環境（GxE）相互作用を通じて、古代環境と現代環境における異なる影響を示す遺伝座を同定すること。
• 環境移行が進行中の小規模で自給的な生活様式をとる集団と連携した研究を推進し、GxEマッピングを強固にすること。
• 進化的生物学とゲノミクスを統合することで、多様な遺伝的および社会文化的文脈におけるNCDリスクの理解を深めること。

提案手法

• 現在、伝統的で古代に類似した環境から現代的で工業化された環境に移行している集団に焦点を当てる。
• 遺伝的背景が多様で、環境の変化が測定可能かつ最近の自然実験を人間集団に応用する。
• ゲノム解析を用いて、古代環境と現代環境における健康への差異的影響を示す遺伝座（GxE相互作用）を同定する。
• 歴史的推定ではなく、明確な環境移行（例：食事の変化、身体活動の減少、都市化）を示す集団を優先する。
• 縦断的行動特性、環境要因、ゲノムデータを統合し、進化的不一致の枠組み内でGxE相互作用をモデル化する。
• 進化的理論を応用して、最近の正の選択を受けていた候補遺伝座をGxE解析の優先対象とし、生物学的妥当性を高める。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 どの遺伝変異が古代環境と現代環境において非伝染性疾患リスクに異なる影響を示すか？
• RQ2 自給的で移行中の集団における測定可能な環境移行は、NCDに関連するGxE相互作用をどのように明らかにするか？
• RQ3 最近の正の選択を受けていた遺伝座は、不一致した現代環境においてどの程度疾患リスクに寄与するか？
• RQ4 ライフスタイルの移行が進行中の集団は、NCDにおけるGxE相互作用を同定するための自然なモデルとして機能できるか？
• RQ5 進化的不一致理論は、多様な先祖由来の集団における遺伝的リスク要因の同定を改善するために、どのようにゲノム研究に実装可能か？

主な発見

• 進化的不一致仮説は、GxE相互作用を通じて現代のNCDの遺伝的基盤を理解する強力な理論的基盤を提供する。
• 自給的から工業化されたライフスタイルに移行している集団は、同時に遺伝的多様性と環境変化が生じるため、GxE相互作用のマッピングに特異な機会を提供する。
• 最近の正の選択を受けていた遺伝座は、GxE効果が強く現れることが予測され、NCDの遺伝的研究において優先的対象となる。
• 食事の変化や身体活動の減少といった環境の変化は、不一致の主な駆動要因であり、GxE研究において体系的に測定されるべきである。
• 多様で西洋系でない集団を対象とすることで、ヨーロッパ系由来のコhortにとどまらない遺伝的リスクモデルの一般化が可能になる。
• このフレームワークにより、社会的・文化的多様性と遺伝的多様性を考慮した、進化的に裏付けられた遺伝的リスク要因の同定が可能になる。