[논문 리뷰] A Historical Perspective on Cancer

Rafael D. Sorkin|arXiv (Cornell University)|2000. 11. 01.

Bioinformatics and Genomic Networks인용 수 3

한 줄 요약

이 논문은 암이 유전적 돌연변이 자체 때문이 아니라 다세포 생물에서 성장과 분화를 조절하기 위해 진화한 보편적 통제 메커니즘의 진화적 붕괴로 인해 발생한다고 제안한다. 단세포 생물과 다세포 생물의 게놈을 비교함으로써 이러한 메커니즘을 담당하는 보존된 유전자를 특정할 수 있으며, 이는 암세포를 파괴하는 대신 유전자 치료를 통해 이를 복원하는 새로운 전략을 제공한다.

ABSTRACT

It is proposed that cancer results from the breakdown of universal control mechanisms which developed in mutual association as part of the historical process that brought individual cells together into multi-cellular communities. By systematically comparing the genomes of uni-celled with multi-celled organisms, one might be able to identify the most promising sites for intervention aimed at restoring the damaged control mechanisms and thereby arresting the cancer.

연구 동기 및 목표

• 다세포 생물에서 성장과 분화를 조절하기 위해 진화한 통제 메커니즘의 손실로 인한 결핍성 질환으로 암을 설명하기.
• 암이 활성 병원체나 돌연변이로 인해 발생하는 것이 아니라, 사회적 협업이 없는 단세포 상태로의 후퇴로 인한 무질서한 증식으로 인해 발생한다고 주장하기.
• 암세포를 파괴하는 것보다는 결손되거나 손상된 조절 기계를 복원하는 것이 더 효과적인 치료 전략이 될 수 있음을 제안하기.
• 단세포 생물과 다세포 생물의 게놈을 비교하여 암 치료의 후보 유전자를 특정하기.
• 다세포 생물 간에 공통으로 존재하는 고대 유전자가 다세포 생물성을 규제하는 보편적 통제 메커니즘을 암호화할 가능성이 높다는 것을 제안하기.

제안 방법

• 다세포 생물에선 존재하지만 단세포 생물에선 없는 유전자를 식별하기 위해 단세포 생물과 다세포 생물의 게놈을 비교하기.
• 가장 오래된 이러한 유전자에 초점을 맞추어, 이들이 초기 조상의 통제 메커니즘의 핵심 구성 요소일 가능성이 높다고 가정하기.
• 결함이 있는 통제 메커니즘을 암세포에 기능성 대체 부품으로 전달하기 위해 역전이바이러스 벡터 또는 유사한 물질을 사용하기.
• 성장 조절과 세포 분화 기능이 중복되는 유전자를 우선시하여, 공통된 진화적 기원을 시사하기.
• 유전자 성분의 통제 메커니즘 실패에 대한 기여도를 검증하기 위해 유전자 변형성과 발암성 간의 상관관계 평가하기.
• 진화적 보존성을 걸러내어 무작위 돌연변이가 아닌 필수 조절 기계장치를 식별하기.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 성장 조절과 세포 분화는 생물학적으로 독립적으로 보이지만, 왜 암에서 무질서한 성장과 분화 상실이 항상 함께 나타나는가?
• RQ2 다세포 생물에서 성장 조절과 세포 분화가 공진화된 데에 기여한 진화적 메커니즘은 무엇인가?
• RQ3 보편적 조절 메커니즘이 결여되어 있음이 암세포의 병리적 행동을 어떻게 설명할 수 있는가?
• RQ4 다세포 생물에는 존재하지만 단세포 생물에는 없는 유전자 또는 게놈 서열은 무엇이며, 이들이 결손된 조절 기계를 암호화할 수 있는가?
• RQ5 이러한 보존된 조절 성분을 복원하면 정상 세포에 손상을 주지 않고 암세포의 표현형을 역전시킬 수 있는가?

주요 결과

• 암은 활성 병원체나 해로운 돌연변이로 인한 질환이 아니라, 다세포 생물성을 위한 진화한 통제 메커니즘의 실패로 인한 결핍성 질환이다.
• 암에서 무질서한 성장과 분화 상실이 함께 나타나는 것은 다세포 생물화의 전환 과정에서 진화한 하나의 보편적 조절 메커니즘의 붕괴로 인한 역사적 결과이다.
• 이 통제 메커니즘을 담당하는 유전자는 다세포 생물에선 보편적으로 존재하고 단세포 생물에선 존재하지 않으며, 이는 치료적 개입의 주요 후보가 된다.
• 다양한 다세포 계통에 걸쳐 보존된 가장 오래된 유전자—즉, 보존된 유전자—는 초기 조상의 통제 시스템의 핵심일 가능성이 가장 높다.
• 이러한 보존된 유전자를 식별하지 못하면 이 논문에서 제안한 암의 역사적 설명이 뒤집힐 수 있다.
• 이 접근법은 세포 독성 치료에서부터 결손된 조절 기계를 유전자 치료를 통해 복원하는 데로의 패러다임 전환을 시사한다.