[논문 리뷰] A stochastic model for retinocollicular map development

Alexei A. Koulakov, Dmitry Tsigankov|ArXiv.org|2003. 07. 22.

Axon Guidance and Neuronal Signaling참고 문헌 30인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 쥐의 시각피질-청각피질 지도 형성 과정을 설명하기 위해 확률적 마르코프 체인 모델을 제안한다. 이 모델은 축삭의 반발, 화학적 기울기(에프린), 그리고 유전자 조작을 통합한다. 이는 이소프린/에프린A3 이형접합체에서 관찰되는 분열 현상을 설명하며, 시신경의 측면 망막에서 감소된 에프린 기울기가 단일값 지도를 유도하고, 코쪽 영역에서 높은 에프린 기울기가 이중값 지도를 유도함을 보여준다. 기울기 감소에 따른 전이 지점 이동 예측도 가능하다.

ABSTRACT

We present a theoretical model for retinocollicular map development, which can account for intriguing behaviors observed in gain-of-function experiments in knock-in mice by Brown et al., including bifurcation in heterozygous Isl2/EphA3 knock-ins. The model is based on known chemical labels, axonal repulsion/competition, stochasticity and uses Markov chain description. Our model suggests that the map in heterozygotes is single-valued in the temporal region of retina due to reduced gradient of ephrin in the corresponding region of SC. The remaining map is double-valued since the gradient of ephrin is high there. We predict therefore that if gradient of ephrin is reduced by a genetic manipulation, the single-valued region of the map should occupy a larger portion of temporal retina, i.e. the point of transition between single- and doulble-valued maps should move to a more nasal position in Isl2-EphA3 heterozygotes. We also discuss the importance of inhomogeneous EphA gradient and mapping in Isl2/EphB knock-ins.

연구 동기 및 목표

• 기능 증가형 침입 마우스에서 관찰된 역설적인 분열 행동을 설명하기 위해, 특히 이소프린/에프린A3 이형접합체에서의 행동을 설명한다.
• 에프린 기울기의 변화와 확률적 축삭 경쟁 조건 하에서 시각피질-청각피질 지도의 공간적 조직을 설명한다.
• 에프린 기울기의 유전자 감소가 단일값 및 이중값 지도 영역 간 경계에 어떻게 영향을 미칠지 예측한다.
• 비균일한 에프린A 기울기의 역할과 다양한 유전자 배경에서의 지도 형성에 기여하는 바를 설명한다.
• 실험적 관찰과 확률적 축삭 타겟팅 메커니즘 간의 모순을 해소할 수 있는 이론적 프레임워크를 제공한다.

제안 방법

• 모델는 국소적 에프린 농도 기울기에 기반한 축삭 성장과 타겟 선택 결정을 시뮬레이션하기 위해 확률적 마르코프 체인을 사용한다.
• 특히 에프린 수용체와 에프린 리간드를 통해 축삭의 반발과 경쟁을 통합한다.
• 모델는 축삭이 고농도 에프린 영역을 피하는 것으로 가정하며, 타겟 선택 확률은 확률적 요소에 의해 결정된다.
• 공간적 지도 구조는 에프린 기울기의 급격함과 축삭의 확률적 성향 간의 균형에 의해 결정된다.
• 모델는 상부 피각에서의 에프린 공간 프로파일에 따라 지도의 위상(단일값 또는 이중값)을 예측한다.
• 모델는 이소프린/에프린B 침입 마우스를 포함한 유전자 변형 마우스의 지도 형성 과정을 시뮬레이션한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 왜 단일 에프린 기울기 조건에서 이소프린/에프린A3 이형접합체 마우스에서 시각피질-청각피질 지도가 분열하는가?
• RQ2 상부 피각에서의 에프린 공간 프로파일은 시신경의 다른 영역에서 지도가 단일값인지 이중값인지 결정하는 데 어떤 영향을 미치는가?
• RQ3 축삭 타겟팅의 확률적 성향은 최종 지도 위상 형성에 어떤 역할을 하는가?
• RQ4 에프린 기울기를 감소시키면 시신경의 측면 영역에서 단일값 지도 영역의 공간적 범위에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ5 왜 이형접합체에서 코쪽 망막에서는 지도가 이중값이지만, 측면 망막에서는 단일값인가?

주요 결과

• 모델는 이소프린/에프린A3 이형접합체의 측면 망막에서 단일값 지도가 형성되는 이유를 상부 피각 영역의 에프린 기울기 감소로 설명한다.
• 코쪽 망막에서의 이중값 지도는 높은 에프린 기울기 덕분에 축삭이 두 개의 서로 다른 영역에 타겟팅할 수 있기 때문이다.
• 모델는 에프린 기울기를 유전자적으로 감소시키면 측면 망막의 단일값 지도 영역과 이중값 지도 영역 간의 전이 지점이 더 코쪽 방향으로 이동할 것임을 예측한다.
• 모델는 에프린A 수용체의 비균일 분포와 그가 다양한 유전자 배경에서 지도 형성에 미치는 영향을 설명한다.
• 축삭 타겟팅의 확률적 성향과 반발 작용이 결합되어 기울기의 변동성에도 불구하고 안정적인 지도 형성이 가능하다.
• 모델는 기능 증가형 침입 마우스에서의 실험적 관찰, 즉 분열 현상과 지도 위상 변화에 대한 기계적 설명을 제공한다.