[논문 리뷰] Evolutionary mismatch and the role of GxE interactions in human disease

Amanda J. Lea, Andrew G. Clark외 19명|arXiv (Cornell University)|2023. 01. 12.

Genetic Associations and EpidemiologyBiochemistry, Genetics and Molecular Biology인용 수 3

한 줄 요약

이 논문은 고대 환경에서 선택된 유전적 소양이 현대 환경에서 유해가 되는 진화적 불일치(evolutionary mismatch)를 활용하여, 변화 중인 소규모 인구에서 유전자-환경(GxE) 상호작용을 연구함으로써, 다양한 유전적 배경을 가진 인구에서 비전염성질환(NCDs)의 유전적 구조를 규명하는 원칙적인 프레임워크를 제안한다.

ABSTRACT

Globally, we are witnessing the rise of complex, non-communicable diseases (NCDs) related to changes in our daily environments. Obesity, asthma, cardiovascular disease, and type 2 diabetes are part of a long list of "lifestyle" diseases that were rare throughout human history but are now common. A key idea from anthropology and evolutionary biology--the evolutionary mismatch hypothesis--seeks to explain this phenomenon. It posits that humans evolved in environments that radically differ from the ones experienced by most people today, and thus traits that were advantageous in past environments may now be "mismatched" and disease-causing. This hypothesis is, at its core, a genetic one: it predicts that loci with a history of selection will exhibit "genotype by environment" (GxE) interactions and have differential health effects in ancestral versus modern environments. Here, we discuss how this concept could be leveraged to uncover the genetic architecture of NCDs in a principled way. Specifically, we advocate for partnering with small-scale, subsistence-level groups that are currently transitioning from environments that are arguably more "matched" with their recent evolutionary history to those that are more "mismatched". These populations provide diverse genetic backgrounds as well as the needed levels and types of environmental variation necessary for mapping GxE interactions in an explicit mismatch framework. Such work would make important contributions to our understanding of environmental and genetic risk factors for NCDs across diverse ancestries and sociocultural contexts.

연구 동기 및 목표

• 비만, 제2형 당뇨병, 심혈관 질환과 같은 비전염성질환(NCDs)의 세계적 증가 추세를 다루기 위해.
• 고대 환경에서 유전적으로 적응한 특성이 현대 환경에서 해로워지는 진화적 불일치가 NCD 유병률에 어떻게 기여하는지 조사하기 위해.
• 유전자-환경 상호작용(GxE 상호작용)을 통해 고대 환경와 현대 환경에서의 효과가 다른 유전자 룩스를 특정하기 위해.
• 강력한 GxE 맵핑을 가능하게 하기 위해 환경 전환을 겪고 있는 소규모, 자급자족 수준의 인구와의 연구 협력을 촉진하기 위해.
• 진화생물학과 유전체학을 융합하여 다양한 유전적 및 사회문화적 배경에서 NCD 위험을 이해함으로써, NCD 위험 모델의 일반화를 향상시키기 위해.

제안 방법

• 기존의 전통적·고대 유사 환경에서 현대적·산업화된 환경으로 전환 중인 인구에 초점을 맞춘다.
• 유전적 배경은 다양하고 환경 변화가 측정 가능하며 최근 발생한 인간 인구의 천연 실험을 활용한다.
• 유전체 분석을 적용하여 고대 환경와 현대 환경에서의 건강 영향이 다른 룩스(GxE 상호작용)를 탐지한다.
• 역사적 유추보다는 명확한 환경 전환(예: 식이 변화, 신체 활동 감소, 도시화)을 보이는 인구를 우선시한다.
• 종단적 현상형, 환경 및 유전체 데이터를 통합하여 진화적 불일치 프레임워크 내에서 GxE 상호작용을 모델링한다.
• 최근 양적 선택을 겪은 후보 룩스를 우선시하여 GxE 분석에 활용함으로써 생물학적 타당성을 높인다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 어떤 유전자 변이가 고대 환경와 현대 환경에서 비전염성질환 위험에 대해 다른 영향을 미치는가?
• RQ2 자급자족 수준의 인구에서 측정 가능한 환경 전환이 NCD와 관련된 GxE 상호작용을 어떻게 드러내는가?
• RQ3 최근 양적 선택을 겪은 룩스가 불일치하는 현대 환경에서 질병 위험에 얼마나 기여하는가?
• RQ4 생활 방식 전환이 일어나는 인구는 NCD의 GxE 상호작용을 규명하는 데 자연스러운 모델이 될 수 있는가?
• RQ5 진화적 불일치 이론은 다양한 유전적 배경에서 유전적 위험 요소를 발견하기 위해 유전체 연구에서 어떻게 구현될 수 있는가?

주요 결과

• 진화적 불일치 가설은 GxE 상호작용를 통해 현대 NCD의 유전 기반을 이해하는 데 강력한 이론적 기초를 제공한다.
• 자급자족에서 산업화된 생활 방식으로 전환 중인 인구는 동시적인 유전적 다양성과 환경 변화를 보이므로 GxE 상호작용 맵핑에 고유한 기회를 제공한다.
• 최근 양적 선택을 겪은 룩스는 더 강한 GxE 효과를 보일 것으로 예측되며, 이는 NCD 유전 연구에서 고려 대상이 되어야 할 높은 우선순위의 타겟이 된다.
• 식이 변화와 신체 활동 감소와 같은 환경 전환이 불일치의 주요 원인이며, GxE 연구에서 체계적으로 측정되어야 한다.
• 다양하고 비서구권 인구를 연구함으로써, 유럽계 집단에 국한되지 않은 유전적 위험 모델의 일반화가 가능해진다.
• 이 프레임워크는 다양한 사회문화적 배경과 유전적 다양성 속에서 NCD의 유전적 위험 요소를 규명하는 원칙적이고 진화적으로 정보화된 접근법을 가능하게 한다.