[논문 리뷰] Profiles for voltage-activated currents are multiphasic, not curvilinear

P. Nissen|arXiv (Cornell University)|2016. 03. 16.

Ion channel regulation and function참고 문헌 7인용 수 3

한 줄 요약

이 논문은 전압에 의해 활성화되는 이온 채널 전류에 대해 기존의 보르츠만(곡선형) 피팅 방식을 도전하며, 실험 데이터에 더 뛰어난 적합도를 보이는 다단계 프로파일—불연속적인 직선 세그먼트로 구성되며 급격한 전이를 보이는 것—이 오히려 더 우수한 피팅을 제공함을 보여준다. 저자들은 보르츠만 피팅이 유의미하게 더 큰 잔차와 균일하지 않은 잔차 분포를 유도하며, 통계적으로 유의미한 결과(p < 0.001)를 보이며, 이는 진정한 활성화 프로파일이 부드러운 곡선이 아닌 비연속적이고 단계적인 전이에 의해 더 잘 기술된다는 것을 시사한다.

ABSTRACT

Data for voltage-activation of a potassium channel (Matulef et al. Proc Natl Acad Sci USA 110: 17886-17891. 2013) were, as conventionally done, fitted by the authors by a Boltzmann function, i.e. by a curvilinear profile. Reanalysis of the data reveals however that this interpretation must be rejected in favor of a multiphasic profile, a series of straight lines separated by discontinuous transitions, quite often in the form of noncontiguities (jumps). In contrast to the generally very poor fits to the Boltzmann profiles, the fits to multiphasic profiles are very good. (For the four replicates, the average deviations from the Boltzmann curves were 10- to 100-fold larger than the deviations from the multiphasic profiles.) The difference in the median values was statistically highly significant, P&lt;0.001 in most cases. For the mean values the deviations from the Boltzmann curve were 20-fold larger than the deviations from the multiphasic profile, and the difference in the median values was also highly significant. The curvilinear interpretation must be rejected also because of the uneven distribution of the points around the Boltzmann curves. The combined probability for the four replicates that this uneven distribution is due to chance is less than 0.002. In addition to activation of ion channels, a wide variety of biological as well as non-biological processes and phenomena involving binding, pH, folding/unfolding and effect of chain length can be well represented by multiphasic profiles (Nissen 2015a,b. Posted on arXiv.org with Paper ID arXiv: 1511.06601 and 1512.02561).

연구 동기 및 목표

• 전압에 의해 활성화되는 이온 채널의 전류-전압 관계를 보르츠만 함수를 사용하여 피팅하는 표준 관행을 재평가하는 것.
• 매튜레프 등(2013)이 보고한 관측 데이터가 곡선형 보르츠만 모델보다 다단계 프로파일에 더 잘 맞는지 테스트하는 것.
• 잔차 분포와 피팅 이탈도 지표를 바탕으로 보르츠만 피팅의 통계적 및 정량적 타당성을 평가하는 것.
• 비연속적인 점프를 포함한 다단계 프로파일이 전압-활성화 현상을 더 정확하게 표현할 수 있음을 보여주는 것.
• 다단계 모델링의 적용 범위를 결합, 접힘, 구조 전이를 포함한 다른 생물학적 및 물리적 과정으로 확장하는 것.

제안 방법

• 매튜레프 등(2013)이 보고한 칼륨 채널에 대한 실험적 전압-활성화 데이터를 보르츠만 및 다단계 피팅 모델을 사용하여 재분석하는 것.
• 불연속적인 전이(점프)를 포함한 세그먼트 직선으로 구성된 다단계 프로파일을 적용하여 데이터에 피팅하는 것.
• 데이터와 피팅 곡선 간 평균 및 중앙값 이격도를 사용한 피팅 품질의 정량적 비교.
• 보르츠만 피팅에서의 잔차 분포를 평가하기 위해 임의성 검증을 위한 통합 확률를 사용한 통계적 평가.
• 저자가 이전에 arXiv에 게재한 다단계 모델링 프레임워크(Nissen, 2015a,b)를 활용하는 것.
• 네 개의 생물학적 복제 실험을 통해 잔차 분석 및 유의성 검정(p-값)을 통한 피팅 적합도 평가.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 보르츠만 함수는 칼륨 채널의 전압-활성화 프로파일을 정확하게 기술하는가?
• RQ2 실험 데이터와 보르츠만 피팅 간의 이격도가 다단계 프로파일보다 유의미하게 큰가?
• RQ3 보르츠만 곡선 주변의 잔차 분포는 무작위적으로 분포되어 있는가, 아니면 체계적인 피팅 실패를 시사하는가?
• RQ4 불연속적 전이를 포함한 다단계 프로파일이 부드러운 곡선형 모델보다 전압-활성화 데이터를 더 잘 표현할 수 있는가?
• RQ5 다단계 모델이 전압-활성화 전류를 기술하는 데 있어 통계적으로 보르츠만 모델보다 뛰어난가?

주요 결과

• 네 개의 복제 실험 전반에서 보르츠만 곡선에서의 평균 이격도는 다단계 프로파일보다 10~100배 더 크다.
• 평균 값 기준으로 보르츠만 곡선에서의 이격도는 다단계 프로파일보다 20배 더 크다.
• 데이터와 보르츠만 피팅 간 중앙값의 차이가 대부분의 경우 통계적으로 유의미하다(p < 0.001).
• 보르츠만 곡선 주변의 비균일한 잔차 분포가 우연의 결과일 가능성에 대한 통합 확률는 0.002 이하이다.
• 비연속적 점프를 포함한 다단계 프로파일은 곡선형 모델보다 유의미하게 더 우수한 피팅을 제공한다.
• 결과는 곡선형 보르츠만 해석을 기각하고, 다단계적이고 불연속적인 활성화 메커니즘을 지지한다.