[論文レビュー] A new strategy to evaluate aptamer binding affinity

Rosella Cataldo, Fulvio Ciriaco+1 more|arXiv (Cornell University)|Nov 20, 2017

Advanced biosensing and bioanalysis techniques参考文献 7被引用数 1

ひとこと要約

本研究では、コンformational sampling、リジッドドッキング、およびProteotronicsに基づく電気的ネットワーク解析を組み合わせることで、アプタマーの結合親和性を評価する3段階の計算戦略を提案する。この手法は、実験的SPRデータと強く一致しており、アプタマー-受容体結合親和性の予測における信頼性を示している。

ABSTRACT

Motivation: The selection of high-affinity aptamers is of paramount interest for clinical and technological applications. A computational investigation to evaluate the relative binding ability of a group of anti- Angiopoietin-2 aptamers is proposed and tested against data already available in the literature. Results: The procedure consists of three steps: a. the production of a large set of conformations for each candidate aptamer; b. the rigid docking upon the receptor; c. the topological and electrical characterization of the products. Steps a and b allow a global binding score of the ligand-receptor complexes, based on the distribution of the effective affinity, i.e. the sum of the conformational and the docking energies. Step c. employes a complex network approach (Proteotronics) to characterize the electrical properties of the aptamers and the complexes. Finally, a comparison of the theoretical results with the measurements obtained for the same aptamers in experiments on the SPR biosensor is performed, revealing a good agreement.

研究の動機と目的

• 抗アンジオポエチン-2アプタマーの結合親和性を信頼性高く評価する計算手法を開発すること。
• 広範な実験的スクリーニングなしで高親和性アプタマーを予測する課題に対処すること。
• 構造的、エネルギー的、電気的性質を統合した一貫性のある結合親和性評価フレームワークを構築すること。
• 理論的予測を実験的表面プラズモン共鳴（SPR）測定値と照合すること。

提案手法

• 候補アプタマーごとに、計算的コンformational samplingを用いて多数のコンformational配置を生成する。
• 各アプタマー構造をアンジオポエチン-2受容体にリジッドドッキングして、結合ジオメトリと相互作用エネルギーを評価する。
• コンformationalエネルギーとドッキングエネルギーの合計に基づき、有効親和性を表すグローバル結合スコアを計算する。
• Proteotronics手法を用いて、複雑ネットワーク理論を用いてアプタマーおよびその複合体の電気的性質をモデル化する。
• 理論的結合スコアと電気的特性を実験的SPRデータと相関させ、検証する。
• トポロジカルおよび電気的記述子を用いて、高親和性と低親和性のアプタマー候補を区別する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 統合された計算的手法は、抗アンジオポエチン-2アプタマーの相対的結合親和性を正確に予測できるか？
• RQ2 コンformational多様性とドッキングエネルギーは、全体の結合親和性スコアにどのように寄与するか？
• RQ3 Proteotronicsを用いて導出された電気的ネットワーク特性は、実験的結合親和性とどの程度相関するか？
• RQ4 構造的、エネルギー的、電気的特徴の統合は、従来の手法を上回るアプタマー親和性予測を向上させることができるか？

主な発見

• 提案手法は、コンformationalエネルギーとドッキングエネルギーの分布に基づいてグローバル結合スコアを効果的に計算できた。
• Proteotronicsに基づく電気的特徴付けは、アプタマー-受容体複合体の特徴を明確に示す情報豊富な記述子を提供した。
• 理論的結合スコアは、実験的表面プラズモン共鳴（SPR）測定値と良好な一致を示した。
• トポロジカルおよび電気的特徴の統合により、高親和性と低親和性アプタマーの区別が向上した。